CRIBLAGE VIRTUEL DE DIAMIDES

Etude de la molécule UG1

Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG1 est de -110,40 kcal/mol. Sur la Figure II.9, L’analyse visuelle du complexe nous révèle une seule liaison d’hydrogène entre (Ph-CO. …Cys 773; d = 3 Å). Des interactions de type Van der Waals ont également été détectés entre le ligand et les résidus : Leu 820, Asp 831 et Arg 817. Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG2 est de-101.77 kcal/mol. Sur la Figure II.10, ce composé forme deux liaisons d’hydrogène dont la premiere se trouve entre le (Ph-CH2-NH-CO …Lys 721; d = 3.20 Å), la deuxième entre (3HO …Thr 766; d = 3.20 Å). Les résidus : Leu 820, Asp 831 et Arg 817 forment des liaisons steriques avec le composé UG2. Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG3 est de-118.49 kcal/mol. Sur la Figure II.11, ce composé forme trois liaisons d’hydrogène dont la premiere se trouve entre (Ph-CH2-NH-CO …Lys 721; d = 3 Å), la deuxième entre (HO …Lys 721; d = 3.16 Å) et une troisième entre (HO …Ala 719; d = 2.93Å). Les résidus : Leu 820, Val 702 et Leu 764 forment des liaisons stériques avec le composé UG3.

Etude de la molécule UG4

Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG4 est de -117.15 kcal/mol. Sur la Figure II.12, L’analyse visuelle du complexe nous révèle trois liaisons d’hydrogène dont la premiere se trouve entre (Ph-OH…Met 769; d =2.7 Å), la deuxième entre (Ph-CH2-NH-CO …Thr 830; d = 2.8 Å) et une troisième entre (Ph-CH2-NH. …Thr 830; d = 2.6 Å). Les résidus : Leu 820, Val 702, Ala 719 et Leu 764 forment des liaisons stériques avec le composé UG4. Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG5 est de -124.36 kcal/mol. Sur la Figure II.13, L’analyse visuelle du complexe nous révèle une seule liaison d’hydrogène entre (Ph-CH2-NH. …Leu 694; d = 2.6 Å). Les résidus : Met 769, Val 702 et Phe 771 forment des liaisons stériques avec le composé UG5. Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG6 est de -110.02 kcal/mol. Sur la Figure II.14, L’analyse visuelle du complexe nous révèle quatre liaisons d’hydrogène dont la premiere se trouve entre (HO…Leu 764; d =2.6 Å), la deuxième entre (HO…Lys 721; d =3 Å) , une troisième entre (Ph-CH2-NH. …Asp 831; d = 2.7 Å) et une quatrième entre (Ph-CH2- NH-CO.…Thr 830; d = 2.8 Å) . Les résidus : Leu 820, Val 702, Ala 719, Met 769 et Thr 766 forment des liaisons stériques avec le composé UG6.

Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG7 est de -113.85 kcal/mol. Sur la Figure II.15, L’analyse visuelle du complexe nous révèle trois liaisons d’hydrogène dont la première se trouve entre (HO…Gly 772; d =3.3 Å), la deuxième entre (Ph-CH2-NH-CO …Thr 830; d = 3.1 Å) et une troisième entre (Ph-CH2-NH. …Thr 830; d = 2.9 Å). Les résidus : Leu 694 et Thr 766 forment des liaisons stériques avec le composé UG7. Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG8 est de -114.92 kcal/mol. Sur la Figure II.16, L’analyse visuelle du complexe nous révèle deux liaisons d’hydrogène dont la première se trouve entre (HO…Met 769; d =2.8 Å) et la deuxième entre (Ph-CH2-NH …Leu 694; d = 2.6 Å) et une troisième entre (Ph-CH2-NH. …Thr 830; d = 2.9 Å). Les résidus : Met 769 et Gly 772 forment des liaisons stériques avec le composé UG8. Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG9 est de -124.93 kcal/mol. Sur la Figure II.17, L’analyse visuelle du complexe nous révèle trois liaisons d’hydrogène dont la première se trouve entre (HN-CO-Ph-HO…Met 769; d =2.9 Å), la deuxième entre (CH-Ph- OH …Phe 771; d = 3.2 Å) et une troisième entre (Ph-CH2-NH. …Leu 694; d = 3 Å). Les résidus : Val 702 et Met 769 forment des liaisons stériques avec le composé UG9.

Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG10 est de -108.5 kcal/mol. Sur la Figure II.18, L’analyse visuelle du complexe nous révèle trois liaisons d’hydrogène dont la première se trouve entre (Ph-HO…Met 769; d =2.8 Å), la deuxième entre (2ON-Ph-OH …Phe 771; d = 3.3 Å) et une troisième entre (Ph-CH2-NH-CO. …Leu 694; d = 3 Å). Les résidus : Val 702, Leu 820, Thr 766 et Met 769 forment des liaisons stériques avec le composé UG10. Après recuit simulé, l’énergie du complexe EGFR-UG11 est de -114.23 kcal/mol. Sur la Figure II.19, L’analyse visuelle du complexe nous révèle une seule liaison d’hydrogène entre (Ph-CH2-NH. …Asp 831; d = 3.1 Å). Le résidu : Val 702 forme une liaison stérique avec le composé UG11.

Le premier type se base sur le ligand, nous avons testé la similarité de notre chimiothéque avec des médicaments connus, pour cela nous avons fait appel au calcul du coefficient de Tanimoto, les résultats obtenues montrent une similarité très intéressante avec l’Erlotinib (anticancéreux).Dans le même contexte et pour effectuer un criblage à base de ligand, il était nécessaire de se renseigner sur les éventuelles propriétés biologiques d’absorption, de digestion, de métabolisme et d’excrétion des seize composés par simple application de la règle de 5 de Lipinski. Sur la base de ces résultats préliminaires, nous envisageons d’approfondir l’étude de l’inhibition de l’enzyme cible par nos diamides, en faisant appel à d’autres programmes pour effectuer un criblage à base de la structure, il s’agit d’étude de docking et de simulation in silico. Cette méthode, nous a permis d’étudier le complexe (proteine-erlotinib) et les interactions entre cet enzyme cible et nos diamides en utilisant le Molegro Virtual Docker (MVD). L’analyse visuelle de ces résultats montre une superposition maximale de la conformation optimale du ligand calculée par Molegro et la géométrie du même ligand pris initialement de la PDB (1M17). Ce test nous a permis de conclure que Molegro est un programme de docking moléculaire très fiable qu’on peut utiliser en toute confiance pour modéliser les interactions de nos composés avec le site actif de la EGFR, ainsi qu’ il a été clairement démontré que l’approche utilisée prouve que les seize inhibiteurs candidats ont montré une forte affinité de point de vue énergétique et mode d’interaction en comparaison avec l’Erlotinib.