ETATS DES LIEUX ET SYNTHESE DES TETRAOXANES A VISEE ANTIPALUDIQUE

Deux dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes-substitués(7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.5.2]-hexadécane) 3 et 4 ont été synthétisés comme des analogues métaboliquement stables du prototype de dispiro-1,2,4,5-tetraoxane 2 à substitution diméthyle (Figure 4). En 2000, le groupe de McCollough a sélectionné le tetraoxane 1 (7,8,15,16-tétraoxadispiro[5.2.5.2]hexadécane) dépourvu de substituants pour des contrôles antiparasitaires qui sont avérés positifs. Contrairement aux tetraoxanes 1 et 2 les tetraoxanes 3 et 4 étaient complètement inactifs. Ils ont constaté que ces deux tetraoxanes inactifs possèdent un encombrement stérique suffisant dû aux deux groupes méthyles axiaux supplémentaires au tour du cycle tétraoxane. C’est ainsi qu’ils ont émis l’hypothèse que cet encombrement empêche leur activation aux radicaux carbonés parasiticides présumés en inhibant l’électronisation transfert de l’hème ou d’autres espèces de fer (II) [6].

Une nouvelle série de tetraoxanes tri et tétra-substitués (Figure 5) a été développée et testée pour l’activité antipaludique in vitro contre certaines souches sensibles à la chloroquine de Plasmodium falciparum et certaines souches résistantes à la chloroquine de Plasmodium falciparum [7]. Parmi les dérivés synthétisés, peu de composés ont montré une activité légère à modérée contre les parasites par rapport à un médicament standard tel que la chloroquine. Les résultats des tests effectués par l’équipe de M. K. Kumawat ont révélé que les composés (5 et 6) possèdent une activité significative contre des souches sensibles à la chloroquine. Dans le même temps, seul le composé 7 a montré une activité significative contre des souches résistantes à la chloroquine contrairement à tous les autres dérivés tetraoxanes étudiés. Afin d’élucider l’interaction médicamenteuse vitale avec la falcipaïne-2 provenant du parasite Plasmodium falciparum des essais biologiques ont été réalisés avec des ligands puissants par le même groupe de chercheurs [7].

Des tetraoxanes substitués avec des motifs de substitution différents sur le cycle aromatique ont été synthétisés afin d’explorer l’influence de différents substituants dans l’activité antipaludique. L’activité antipaludique de ces composés s’améliore par l’introduction de groupes alkyles R (éthyle, iso- propyle ou n- propyle) sur le cycle aromatique par contre la substitution par le n-butyle ou le t-butyle entraîne une diminution de l’activité antipaludique (Figure 6). Certains de ces composés présentent une activité antipaludique prometteuse [4].

Les dérivés 3,6-disubstitués du 1,2,4,5-tetraoxacyclohexane sont connus aussi sous le nom de 1,2,4,5-tétraoxanes. Vennerstrom et collaborateurs [10] ont rapporté qu’un groupe de 3,6-dispiro-1,2,4,5-tétraoxanes (8-11) représenté sur la (Figure 7) présente une activité antipaludique prononcée contre certaines souches sensibles à la chloroquine et résistantes à la chloroquine de Plasmodium falciparum.

Les composés avec des substituants adamantyle possèdent une efficacité antipaludique supérieure aux autres composés tetraoxanes antipaludiques. Le substituant adamantyle stabilise la structure et améliore l’activité antipaludique. Certains composés à substituant adamantyle dérivés de la structure 12 (Figure 8) qui contiennent des groupes sulfonamide polaires à une extrémité et un groupe adamantyle hautement lipophile à l’autre extrémité possèdent également une puissante activité antipaludique. Les composés 15 et 16 sont connus comme des médicaments antipaludiques de nouvelle génération à base de tétraoxanes. Le dérivé 15 est testé comme un agent de guérison à dose unique dans le paludisme résistant qui est actuellement en phase de développement préclinique

L’étude des molécules antipaludiques à base tetraoxanes révèle que ces derniers sont constitués de deux grandes familles que sont les tetraoxanes symétriques et non symétriques. La répartition de ces deux familles est basée sur la nature des substituants fixés de part et d’autre de la bague dispiro-1,2,4,5-tetraoxane. S’ils sont identiques ils sont classés comme symétriques sinon on les classe dans la famille des tetraoxanes non symétriques. Ces substituants ont une influence capitale sur l’activité antipaludique selon leur nature. Le substituant adamantyle a exhiber la meilleure activité antipaludique.

Le contrôle et l’élimination totale du paludisme dans 18 pays du sud à l’horizon 2030 requièrent de nouvelles molécules antipaludiques telles que les tetraoxanes. La synthèse des tetraoxanes devient une préoccupation pour les chimistes notamment dans le domaine médical. Ces molécules sont préparées à partir des produits commerciaux et peu coûteux. Le principal problème de synthèse des tetraoxanes réside dans les faibles rendements de réaction et il n’existe que peu de procédures optimisées pour leur préparation. Cela peut être justifié du fait que les réactions dépendent de plusieurs facteurs tels que la structure de la cétone ou de l’aldéhyde, les températures, le solvant, le pH, le mode d’addition du catalyseur et la concentration du substrat. Ainsi la préparation des tetraoxanes n’est pas simple [12]. La recherche sur la synthèse des tetraoxanes est orientée vers la recherche de meilleures conditions opératoires, de réactifs permettant d’obtenir des rendements plus élevés et d’une optimisation des réactions pour minimiser la formation de sous-produits.

Dans ce chapitre nous présentons quelques méthodes de synthèse des tetraoxanes symétriques et non symétriques ainsi que leurs avantages.

La méthode la plus générale pour la formation d’hétérocycles tetraoxanes symétriques résulte de la réaction entre un composé carbonylé et le peroxyde d’hydrogène catalysée par un acide [13]. Les méthodologies utilisées dans la synthèse de tetraoxanes symétriques comprennent la cyclisation des intermédiaires d’hydroperoxyde à partir d’une réaction de peroxyde d’hydrogène et de composés carbonylés catalysée par un acide. La cyclocondensation du peroxyde de bis-(trimétylsilyle) avec des composés carbonylés est favorisée par le triméthylsilyl trifluorométhanesulfonate (TMSOTf), l’ozonolyse des oléfines, les éthers d’énol, et de cycloalcanones O-méthyloximes [14].

La synthèse des tetraoxanes symétriques peut se réaliser en une ou deux étapes à travers différentes sources d’oxygène comme les peroxydes d’hydrogène, l’utilisation des éthers d’oxymes etc.

Cette cyclocondensation est la voie la plus simple vers certains substituants symétriques 18 à partir des cétones 17 (Figure 9). Les réactions catalysées par l’acide entre le peroxyde d’hydrogène avec des cétones dialkylées et des cycloalkanones substituées produisent des 1,2,4,5-tétraoxanes symétriques avec des rendements modérés à élevés. L’inconvénient de cette méthode est la sensibilité élevée des rendements des peroxydes cibles à la structure des composés carbonylés de départ [15].

La cyclocondensation des composés carbonylés avec l’utilisation du peroxyde de bis-(triméthylsilyle) (Me3SiOOSiMe3) dans du triméthylsilyltrifluorométhanesulfonate (CF3SO3SiMe3) conduit à la formation des tétraoxanes stéroïdiaux 20 (figure 10) [16], [17]. Cependant il faut noter que cette cyclocondensation des cétones 19 a été effectuée à 0 ℃ dans de l’acétonitrile avec un excès molaire de 1,5 fois du peroxyde de bis-(triméthylsilyl) et de triméthylsilyltrifluorométhanesulfonate par rapport à la cétone

Le composé 1,1-dihydroperoxy-4-méthylcyclohexane 21 et le tetraoxane symétrique 22 ont été synthétisées à partir du 4-méthylcyclohexanone en présence du mélange H2O2 /MeReO3/ alcool fluoré (Figure 11) [18].