Efficacité et tolérance du paclitaxel hebdomadaire dans le cancer du sein avec envahissement médullaire symptomatique

Facteurs pronostiques

Plusieurs critères clinico-pathologiques sont utilisés pour déterminer le pronostic d’un cancer du sein, et ainsi discuter l’intérêt d’un traitement adjuvant, dans l’objectif de diminuer le risque de récidive et de décès. 1. Facteurs pronostiques de 1ère génération • L’âge : Un âge au diagnostic ≤ 40 ans est associé à des taux de rechute et de mortalité plus élevés que ceux rapportés en population générale (4). En effet, les cancers du sein survenant chez des femmes très jeunes correspondent le plus souvent à des formes avancées au diagnostic et agressives (5,6). • La taille tumorale : La taille de la tumeur est corrélée au risque d’envahissement ganglionnaire et à la survie (7,8). Après examen anatomopathologique de la pièce chirurgicale, le statut « pT » de la tumeur est déterminé, selon la 3 classification histopathologique de l’AJCC (American Joint Committee on Cancer). (cf. Tableau 1 _ Classification pTNM (pathological Tumor Node Metastasis) des cancers du sein par l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2018). • Le statut ganglionnaire : De même, l’atteinte ganglionnaire est un facteur pronostique indépendant dans le cancer du sein (7). Il existe une corrélation entre la présence d’un envahissement ganglionnaire, le nombre de ganglions axillaires envahis et la diminution de la survie globale (SG) (8,9). • L’atteinte métastatique : Près de 30% des patients atteints d’un cancer du sein auront une récidive métastatique (10,11). Le délai entre la prise en charge initiale et la récidive varie fortement selon les facteurs histopronostiques de la tumeur. Le pic d’incidence des récidives se situe habituellement entre la première et la deuxième année de suivi (10). Cependant, dans le cas des cancers sur-exprimant les récepteurs aux œstrogènes, la récidive peut être plus tardive, allant jusqu’à 20 à 25 ans après le diagnostic initial (12). L’os est le site métastatique le plus fréquent lors des rechutes de cancer du sein, excepté dans les sous-types moléculaire basal-like (13,14). Contrairement au cancer du sein localisé, l’atteinte métastatique est considérée comme incurable. La survie relative à 5 ans passe de 98,6% pour les cancers localisés à 24,3% pour les cancers du sein métastatique (15). Cependant, avec l’arrivée de nouvelles thérapeutiques ces dernières années et la prolongation de la survie sous traitement, le concept de cancer du sein métastatique en tant que maladie chronique émerge. Les objectifs du traitement dans le cadre de la prise en charge d’un cancer métastatique sont donc multiples : retarder la progression du cancer, réduire les symptômes secondaires à l’évolution carcinologique et améliorer la qualité de vie des patients (16). 4 T Extension locale Tx La tumeur primitive ne peut pas être évaluée T0 La tumeur primitive n’est pas palpable Tis Carcinome in situ T1 Tumeur ≤ 2 cm T1mic ≤ 1 mm T1a 1 mm < T ≤ 5 mm T1b 5 mm < T ≤ 1 cm T1c 1 cm < T ≤ 2 cm T2 2 cm < T ≤ 5 cm T3 T > 5 cm T4 Quelle que soit sa taille, avec une extension directe soit à la paroi thoracique (a), soit à la peau (b) T4a Extension à la paroi thoracique en excluant le muscle pectoral T4b Œdème ou ulcération de la peau du sein, ou nodules de perméation T4c T4a + t4b T4d Cancer inflammatoire N Extension régionale – Ganglions Nx L’envahissement des ganglions lymphatiques régionaux ne peut pas être évalué N0 Absence d’envahissement ganglionnaire régional histologique N1 Envahissement de 1 à 3 ganglions axillaires ou/et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique N1mi Micrométastases > 0,2 mm et ≤ 2 mm N1a Envahissement de 1 à 3 ganglions axillaires N1b Envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique N1c Envahissement de 1 à 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique (pn1a + pn1b) N2 Envahissement de 4 à 9 ganglions axillaires ou envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, en l’absence d’envahissement ganglionnaire axillaire N2a Envahissement de 4 à 9 ganglions axillaires avec au moins un amas cellulaire > 2 mm N2b Envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, en l’absence d’envahissement ganglionnaire axillaire N3 Envahissement d’au moins 10 ganglions axillaires ou envahissement des ganglions sous-claviculaires (niveau III axillaire) ou envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects avec envahissement ganglionnaire axillaire ou envahissement de plus de 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique ou envahissement des ganglions sus-claviculaires homolatéraux N3a Envahissement d’au moins 10 ganglions axillaires (avec au moins un amas cellulaire > 2 mm) ou envahissement des ganglions sous-claviculaires N3b Envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects avec envahissement ganglionnaire axillaire ou envahissement de plus de 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique N3c Envahissement des ganglions sus-claviculaires homolatéraux 5 M Extension à distance – Métastases Mx La présence de métastases à distance ne peut être évaluée M0 Pas de métastases à distance M1 Métastases à distance (cellules tumorales dans les ganglions sus-claviculaires = métastase) Tableau 1 _ Classification pTNM (pathological Tumor Node Metastasis) des cancers du sein par l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2018 Stade Tumeur (T) Ganglions (N) Métastases (M) 0 Tis N0 M0 IA T1(y compris T1mi) N0 M0 IB T0,T1 N1mi M0 IIA T0, T1 N1 M0 T2 N0 M0 IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T0, T1, T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 IIIB T4 N0, N1, N2 M0 IIIC Tous T N3 M0 IV Tous T Tous N M1 Tableau 2 _ Classification par stade des tumeurs par l’AJCC, 8ème édition.(17) • Le grade histopronostique de Scarff Bloom et Richardson (SBR) modifié par Elston et Ellis : Le grade SBR comprend 3 grades (I, II et III). Il est obtenu par l’addition de trois critères : l’architecture, les atypies cytonucléaires et le nombre de mitoses (cf. Tableau 3 _ Le grade histologique « Scarff Bloom et Richardson » (SBR) modifié). Plus le grade SBR est élevé, plus la tumeur est agressive et de moins bon pronostic (18). D’après Genestie et al., l’index mitotique serait le critère le plus important de ce grade, et le seul facteur pronostique significatif sur la survie à 5 ans (19). • Le statut des récepteurs hormonaux (RH) : Dans le cancer du sein, deux récepteurs hormonaux sont particulièrement importants : les récepteurs aux œstrogènes (RE) et les récepteurs à la progestérone (RP). La positivité des RH est un critère pronostique mais également prédictif de la réponse à 6 l’hormonothérapie. En outre, le pourcentage de cellules marquées est un facteur pronostique et prédictif (20). Le RE est un récepteur hormonal qui agit comme facteur de transcription au sein de la cellule. Deux isoformes du RE ont été identifiés : REα et REβ, encodés par 2 gènes distincts ESR1 et ESR2, respectivement. Environ 60-70% des cancers du sein ont des RE positifs (21). Certaines études suggèrent que le rôle pronostique du RP est moins important que le RE. Cependant, la positivité des RP est également considérée comme un facteur pronostique et prédictif. En effet, les patients ayant une tumeur RE+ / RP- auraient un moins bon pronostic que les tumeurs RE+ / RP+ (20,22) et répondraient moins bien à l’hormonothérapie (20). • Le statut HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2) : HER2 est un récepteur transmembranaire possédant une activité tyrosine kinase. Il appartient à la famille des récepteurs de type HER. Cette famille joue un rôle important dans la croissance cellulaire normale et le développement tissulaire, et peut être impliquée dans le développement des cancers (23). Il existe une amplification et / ou une surexpression de HER2 dans 12 à 20% des cancers du sein infiltrant (24). Les tumeurs avec amplification et/ou surexpression de HER2 sont associées à un pronostic défavorable (25), caractérisant des tumeurs avec une taille et un grade SBR plus élevés, une atteinte ganglionnaire plus fréquente (26). Le statut HER2, indépendamment de son rôle pronostique, est un facteur prédictif de réponse aux thérapies antiHER2, tel que le trastuzumab qui permet de réduire la mortalité d’environ 30%, en administration adjuvante (27). • Les emboles vasculaires : la présence d’une invasion vasculaire péritumorale (au niveau des vaisseaux sanguins ou lymphatiques) est corrélée à une augmentation du risque de récidive locale et à une diminution de la survie (28). 7 Architecture (= Proportion de structures tubulo-glandulaires sur l’ensemble de la tumeur) Atypies cytonucléaires (partie de la tumeur comprenant le plus de pléomorphisme nucléaire) Nombre de mitoses (contingent le plus prolifératif) 1 Bien différenciée (> 75%) 1 Noyaux réguliers entre eux et de taille < 2 fois la taille de noyaux de cellules normales 1 0 à 9 mitoses 2 Moyennement différenciée (10 – 75%) 2 Atypies modérées 2 10 à 18 mitoses 3 Peu différenciée (< 10%) 3 Noyaux irréguliers avec anisocaryose ou de taille > à 3 fois celle de noyaux normaux, avec nucléoles proéminents. 3 > 18 mitoses L’addition des 3 critères permet de déterminer le grade SBR : Grade I : 3, 4 ou 5 (tumeur bien différenciée) Grade II : 6 ou 7 (tumeur moyennement différenciée) Grade III : 8 ou 9 (tumeur peu différenciée) Tableau 3 _ Le grade histologique « Scarff Bloom et Richardson » (SBR) modifié 2. Facteurs pronostiques de 2ème génération • Le Ki-67 : la prolifération tumorale est un élément à prendre en compte pour évaluer l’agressivité d’une tumeur et donc aider à la décision de prescription de chimiothérapie. L’outil utilisé pour évaluer la prolifération tumorale est un test d’immunohistochimie (IHC), le Ki67. Il évalue le nombre de cellules en cycle. Actuellement, l’index de prolifération demeure important uniquement pour les tumeurs avec des récepteurs hormonaux positifs. En effet, les tumeurs HER2 positives ou triples négatives bénéficient toujours d’une chimiothérapie adjuvante (3). • L’urokinase activatrice du plasminogène (uPA) et l’inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène (PAI-1) : uPA et PAI-1 sont des protéines impliquées dans l’hémostase. L’uPA est produite, outre dans les tumeurs, par les fibroblastes, les monocytes, les polynucléaires neutrophiles et les cellules épithéliales. Elle induit la conversion du plasminogène en plasmine, sa forme active, après fixation à son récepteur (uPAR). Au niveau tumoral, la plasmine va dégrader 8 les composants de la matrice extracellulaire (laminine, fibronectine…) et est capable d’activer les métalloprotéases, impliquées également dans la dégradation de la matrice extracellulaire. L’uPA participe ainsi à la migration des cellules tumorales et donc au processus métastatique. PAI-1 est l’inhibiteur majeur de l’uPA. Il va contribuer à l’activation du plasminogène par accélération du turnover de l’uPAR qui, après internalisation, est recyclé à la surface cellulaire (29). Les biomarqueurs uPA / PAI-1 ont une valeur pronostique indépendante de la taille tumorale, du grade et des récepteurs hormonaux. Plusieurs études ont rapporté une diminution de la survie sans récidive et de la survie globale chez des patientes présentant des taux élevés de l’uPA et de PAI-1. Ces marqueurs sont également des facteurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie adjuvante et à l’hormonothérapie adjuvante par tamoxifène 

Facteurs pronostiques de 3ème génération : les signatures moléculaires

Les progrès technologiques réalisés au cours des 20 dernières années, avec le développement de techniques génomiques à haut débit comme les puces à ADN, ont permis d’ajouter une caractérisation moléculaire aux cancers du sein et ainsi de déterminer une nouvelle classification des cancers du sein : la classification intrinsèque de Perou et Sorlie (30). Cette classification distingue 4 groupes principaux de tumeurs du sein : Luminal A, Luminal B, Basal-like, et HER2 enrichi. Le profil luminal A correspond à des cancers généralement de bas grade, exprimant des récepteurs hormonaux (RE et/ou RP) et d’évolution plutôt favorable. Le profil luminal B exprime plus de gènes de prolifération et éventuellement HER2, il présente un certain degré d’instabilité génomique. Le profil HER2 enrichi correspond aux tumeurs surexprimant HER2 sans activation des récepteurs hormonaux, elles sont souvent très prolifératives et plus ou moins instables. 9 Enfin, le profil basal est défini par les tumeurs n’exprimant ni les récepteurs hormonaux (RE et RP), ni HER2 (triples négatives). Contrairement aux cancers luminaux, ils sont de haut grade et de mauvais pronostic (3). Le sous-type moléculaire est également un facteur pronostique significatif au cours de l’évolution métastatique. La survie médiane lors d’une atteinte métastatique variant de 2,2 ans pour un profil luminal A à 0,5 ans pour un profil basal like (14).

L’envahissement médullaire 

L’envahissement médullaire (EM) correspond à une infiltration de la moelle osseuse par des cellules malignes. Dans le cas des envahissements médullaires secondaires aux cancers solides, la moelle osseuse est envahie par des cellules extrahématopoïétiques (31). Chez l’adulte, les 4 cancers solides les plus fréquemment à l’origine d’un envahissement médullaire sont le sarcome d’Ewing, le cancer du sein, le rhabdomyosarcome et le cancer de la prostate (32). La prolifération des cellules néoplasiques au sein de la moelle osseuse va entrainer une insuffisance médullaire par un défaut de production des cellules matures myéloïdes. Cela implique une double conséquence, d’une part un déficit en cellules sanguines provenant de la moelle (hématies, polynucléaires et plaquettes), et d’autre part l’absence de signe de régénération, notamment l’absence de réticulocytes dans le sang (31,32). b) Méthode diagnostique Le Gold Standard pour le diagnostic de l’envahissement médullaire est l’analyse du tissu médullaire, soit par myélogramme (étude cytologique), soit par biopsie ostéomédullaire (BOM) (étude histologique), qui va permettre la mise en évidence de cellules néoplasiques au sein du tissu myéloïde (32). Cependant, dans le cas d’une suspicion d’envahissement médullaire par une tumeur solide ces examens invasifs ne sont pas toujours réalisés en pratique courante. La 10 présence de stigmates biologiques secondaires à l’envahissement médullaire, tels que l’érythromyélémie et les cytopénies permettent d’évoquer le diagnostic d’envahissement médullaire sur le bilan biologique. En effet, d’après l’étude de Kopp et al. le frottis sanguin a une sensitivité de 75% dans la détection de l’envahissement médullaire (33). c) Pronostic Les patients atteints d’un envahissement médullaire ont un pronostic plus sombre. Cela est en partie lié au fait que les cancers se compliquant d’envahissement médullaire sont souvent plus prolifératifs (34). Dans l’étude de Hung et al. l’état général conservé (OMS 0 ou 1), un taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm3 et le fait de bénéficier d’un traitement systémique étaient les principaux facteurs significativement associés à une survie plus longue. La survie médiane passant de 173 jours chez les patients ayant 2 à 3 de ces facteurs à 33 jours chez les patients n’en ayant qu’un seul ou aucun (35). d) Envahissement médullaire dans le cancer du sein L’envahissement médullaire dans les cancers du sein n’est pas un évènement rare. En effet, l’étude de Braun et al. retrouvait la présence de micrométastases occultes au sein de la moelle osseuse chez près d’un tiers des patientes atteintes d’un cancer du sein localisé (stade I à III), en prise en charge initiale. Bien qu’asymptomatique et sans retentissement sur la fonction médullaire, cette atteinte micrométastatique dès les stades précoces est un facteur indépendant de mauvais pronostic (36). Malgré une incidence élevée de micrométastases de la moelle osseuse, la présence d’un envahissement médullaire cliniquement symptomatique est un évènement rare au cours de l’évolution du cancer du sein. Il concernait moins de 0,2% des patients dans l’étude de Kopp et al. (33). A ce jour, nous avons peu de données concernant l’évolution des cancers du sein compliqués d’un envahissement médullaire et aucun protocole thérapeutique n’est 11 clairement établi. Différentes options sont possibles : chimiothérapie, hormonothérapie, abstention thérapeutique, par corrélation avec le traitement des autres sites métastatiques plus habituellement rencontrés. Néanmoins, du fait de l’insuffisance médullaire inéluctable à l’envahissement médullaire symptomatique, l’administration d’un traitement symptomatique peut s’avérer compliquée et nécessiter des adaptations posologiques. Sur le Centre François Baclesse, le protocole de chimiothérapie habituellement administré dans les cas de cancer du sein avec envahissement médullaire symptomatique est le paclitaxel, sur un mode hebdomadaire. 3. Le paclitaxel La chimiothérapie est l’une des options de traitement pour de nombreux patients présentant une évolution métastatique. Plusieurs traitements ont été évalués dans ce domaine, les anthracyclines et les taxanes sont considérés comme étant les plus efficaces (11). Lors de l’évolution métastatique, le choix du traitement se fera en fonction de l’état général du patient, des précédentes lignes de traitement reçues et des toxicités propres à chaque molécule (37). Ainsi, la majorité des patients présentant une récidive aura déjà été exposée aux anthracyclines lors de la prise en charge du cancer localisé. La réintroduction d’anthracyclines est généralement évitée, en partie du fait de leur dose limitante liée à leur cardiotoxicité (38). Les taxanes restent donc une option de choix dans la prise en charge du cancer du sein métastatique. Le paclitaxel est habituellement préféré au docetaxel car moins hématotoxique (39). De plus, plusieurs études rapportent l’efficacité d’une réintroduction du paclitaxel (40,41). Le paclitaxel est un poison du fuseau mitotique, il inhibe la dépolymérisation des microtubules, entrainant ainsi un blocage du cycle cellulaire en mitose et donc une mort cellulaire (42). Les principaux effets indésirables du paclitaxel sont l’hématotoxicité, l’alopécie, la neuropathie périphérique, les arthralgies et les nausées et vomissements. Le 12 paclitaxel est fréquemment prescrit sur un mode hebdomadaire afin d’en améliorer sa tolérance hématologique (43). En effet, peu de toxicités graves surviennent lors de l’administration de paclitaxel hebdomadaire : 13% de neutropénie de grade 3-4 et 3% d’épisodes infectieux (43).