EFFETS SUR LE GLUCOSE SANGUIN D’EXTRAITS DE FEUILLES DE SCLEROCARYA BIRREA

EFFETS SUR LE GLUCOSE SANGUIN D’EXTRAITS DE FEUILLES DE SCLEROCARYA BIRREA

 Diabète de type 1

Le diabète de type 1 est dû à une destruction des cellules ß pancréatiques, dans la majorité des cas d’origine auto-immune. Le diabète apparaît lorsque plus de 80 % des cellules ß pancréatiques sont détruites. Il représente donc la « cicatrice » métabolique d’une maladie immunitaire.

Processus auto-immun

Le diabète de type 1 est dû dans l’immense majorité des cas à une destruction auto-immune des cellules ß pancréatiques, qui se déroule à bas bruit pendant plusieurs années avant le début du diabète. L’étude des modèles animaux de diabètes auto-immuns et les rares études histologiques humaines suggèrent que l’évolution se fait en 3 phases : – le déclenchement se caractériserait par une présentation macrophagique d’auto-antigènes pancréatiques, qu’une apoptose initiale des cellules ß pancréatiques pourrait favoriser ; – le développement d’une insulite se caractérise par une infiltration de lymphocytes CD4 et CD8 autour des îlots, avec peu ou pas de destruction des 16 cellules ß (« péri-insulite ») et par une production de cytokines inflammatoires, interleukine 2 (IL2), interféron γ (IFN γ), TNF α (tumor necrosis factor α) ; – la phase terminale se caractérise par une prédominance des CD8 (cytotoxiques). La destruction des cellules ß pancréatiques est secondaire à leur apoptose. L’origine de celle-ci est probablement multifactorielle, liée entre autres à l’expression de Fas à leur surface (favorisée par les cytokines inflammatoires), les lymphocytes T activés exprimant Fas ligand. La réaction immunitaire cellulaire spécifique pour différents antigènes pancréatiques témoigne de leur importance pathogénique. En particulier, la suppression par transgénèse de l’expression de la protéine GAD (glutamic acid decarboxylase), au niveau des cellules ß pancréatiques des souris diabétiques NOD, permet de prévenir le diabète. De plus, les îlots comportant des cellules ß pancréatiques n’exprimant pas GAD, transplantés chez les souris NOD, ne subissent pas l’attaque auto-immune, contrairement aux îlots contenant des cellules ß pancréatiques normales. La protéine GAD apparaît donc comme un antigène majeur dans le déroulement de la réaction immunitaire chez la souris NOD. La démonstration de son rôle prépondérant n’a pas encore été faite chez l’homme. Au cours de cette réaction d’immunité cellulaire, sont produits des autoanticorps dirigés contre certains antigènes pancréatiques. Ces auto-anticorps n’ont pas en eux-mêmes de rôle pathogène mais sont des marqueurs fiables du déroulement du processus auto-immun. Ils sont essentiellement au nombre de 4 : les anticorps anti îlots (islet cell antibody, ICA) présents chez 60 à 80 % des patients au début du diabète ; les anticorps anti-GAD présents chez 80 % des patients présentant un diabète de type 1 ; les auto-anticorps anti-insuline retrouvés surtout chez l’enfant ; les anticorps anti-IA2 dirigés contre une tyrosine phosphatase membranaire, présents chez 50 à 75 % des patients présentant un diabète de type 1. 17 Le dosage des anticorps anti-GAD, anti-IA2 et anti-insuline fait appel à des techniques radio-immunologiques et tend à suppléer le dosage des anticorps anti-îlots par immunofluorescence sur coupes de pancréas humain, dans le dépistage des patients à risque de développer un diabète. Le risque de survenue de diabète augmente avec le taux et le nombre des anticorps présentés par le patient.

Terrain génétique de susceptibilité

Cette insulite prédiabétique survient sur un terrain génétique prédisposé, mais il s’agit d’une susceptibilité faible puisque lorsque la mère est diabétique insulinodépendante, le risque pour l’enfant est de 2 à 3 %, lorsque le père est diabétique insulinodépendant, le risque est de 4 à 5 %. Lorsqu’il existe des frères et sœurs, le risque est de 5 % et lorsqu’il s’agit de jumeaux univitellins, la concordance n’est que de 30 à 40 %. Finalement, on ne retrouve une hérédité familiale de diabète de type 1 chez un nouveau diabétique qu’une fois sur 10. Il s’agit en réalité d’une susceptibilité plurigénique avec au moins une dizaine de gènes en cause. Le principal (rendant compte de 40 à 50 % de la susceptibilité génétique) se situe sur le chromosome 6 au niveau des gènes du système HLA de classe 2 avec un risque relatif de 3 à 5 lorsqu’il existe un antigène HLA DR3 ou DR4. Le risque relatif atteint 20 à 40 lorsque les 2 antigènes DR3 et DR4 sont associés (l’association DR3-DR4 est fréquente dans la population diabétique et exceptionnelle dans la population non diabétique). Ainsi, le risque pour des frères et des sœurs doit être précisé en fonction d’une identité HLA avec le sujet diabétique. Le risque est de 15 % lorsque les frères ou sœurs ont les 2 haplotypes HLA en commun avec le parent diabétique. Il n’est que de 7 % lorsqu’ils n’ont qu’un seul haplotype en commun et il est inférieur à 1 % lorsque les 2 haplotypes sont différents. La caractérisation moléculaire des gènes des molécules de classe 2 a permis d’identifier un grand nombre d’allèles nouveaux. Les anciennes spécificités DR et DQ définies sérologiquement ont été divisées 18 en sous-types dont certains sont associés au diabète de type 1, le risque relatif de certains allèles DQ étant supérieur à celui obtenu pour DR. Ainsi, une forte susceptibilité est apportée par les haplotypes DR3 DQB1 02 01 et DR4 DQB103 02. À l’inverse, une forte protection est conférée par l’haplotype DR 15 DQ B1 06 02. Le mécanisme expliquant le lien entre ces différents haplotypes HLA et la survenue du diabète auto-immun, reste en partie inconnu. On a identifié plusieurs régions contenant des gènes de prédisposition, en particulier dans les régions proches du gène de l’insuline sur le chromosome 11, proches du récepteur de l’IGF1 sur le chromosome 15. Certains gènes de susceptibilité pourraient être communs aux diabètes de types 1 et 2, expliquant l’augmentation de l’hérédité du diabète de type 2 retrouvée chez les sujets diabétiques de type 1.

Facteurs déclenchants

Des facteurs d’environnement sont probablement à l’origine du déclenchement du processus auto-immunitaire, qu’il s’agisse de facteurs nutritionnels, toxiques ou viraux. Des faits cliniques tels que la présence d’un diabète insulinodépendant en cas de rubéole congénitale (environ 20 %) et des faits expérimentaux observés chez l’animal font suspecter un rôle essentiel des virus (oreillons, Coxsackie B4, cytomégalovirus, hépatite B…). Les virus pourraient intervenir de multiples façons : – certains virus pourraient présenter un mimétisme antigénique avec des protéines de cellules ß pancréatiques (il existe une séquence peptique commune entre le virus Coxsakie et la GAD par exemple) ; – l’infection virale pourrait être responsable de la sécrétion de cytokines, en particulier d’interféron γ, entraînant une expression anormale des antigènes de classe II, avec présentation d’auto-antigènes pancréatiques aux récepteurs des 19 lymphocytes T CD4, et une surexpression des antigènes de classe I, accélérant le processus de destruction par les lymphocytes cytotoxiques CD8 ; – les virus pourraient également participer à l’induction d’une apoptose des cellules ß pancréatiques (par des cytokines inflammatoires) initiant le processus auto-immunitaire ; – enfin, l’infection virale pourrait rompre la tolérance immunitaire en activant une insulite quiescente ou en rompant l’équilibre entre les lymphocytes TH1 (orientant la réaction immunitaire vers l’immunité cellulaire), les lymphocytes TH2 (orientant la réaction immunitaire vers l’immunité humorale), c’est-à-dire en levant la suppression de la réaction auto-immune cellulaire

Diabète de type 2

Le diabète de type 2 résulte d’un déficit de l’insulinosécrétion et de l’insulinorésistance. Il est le plus souvent polygénique résultant de l’association d’une prédisposition génétique et de facteurs environnementaux, en particulier le surpoids, la sédentarité, plus accessoirement la nature des glucides et des lipides de l’alimentation. Le diabète de type 2 résulte de l’association d’un déficit de la sécrétion d’insuline et d’un déficit de l’action de l’insuline. Ces deux déficits sont en partie génétiquement déterminés, mais des facteurs environnementaux interviennent, en particulier nutritionnels et le manque d’activité physique. Le déficit de l’insulinosécrétion (pulsalité, pic précoce de la sécrétion d’insuline) est probablement dû à une anomalie d’un ou de plusieurs maillons des voies de régulation de l’insulinosécrétion (glucokinase, mitochondrie, canaux ioniques, facteurs de transcription, etc.) Lorsque le diabète s’aggrave viennent se surajouter les phénomènes de glucotoxicité et de lipotoxicité. La production hépatique de glucose est excessive du fait d’une néoglucogenèse accrue et d’une surexpression relative de la glucose6phosphatase par rapport à la 20 glucokinase. L’augmentation de la production hépatique de glucose à jeun explique l’hyperglycémie basale. Le principal tissu siège de l’insulino-résistance périphérique est le muscle squelettique. Il existe un déficit de transport du glucose associé à un déficit de la synthèse de glycogène. Le déficit d’oxydation du glucose est moins marqué et en partie expliqué par la compétition glucose-acides gras. Une partie des anomalies observées de l’insulinosécrétion et de la sensibilité à l’insuline résulte de l’hyperglycémie chronique et de troubles chroniques du métabolisme lipidique. La surexpression ou l’invalidation de gènes codant pour des enzymes impliqués dans le métabolisme du glucose n’entraine pas le diabète, mais seulement une intolérance au glucose. La glucotoxicité doit être prise en compte, car son effet néfaste est réversible avec la normalisation glycémique. L’environnement alimentaire lipidique, l’excès de poids et l’inactivité physique sont des facteurs aggravants de l’insulinorésistance et doivent être pris en compte à titre préventif, en particulier chez les individus prédisposés

Rôles respectifs de l’insulinorésistance et des troubles de la sécrétion d’insuline dans le diabète de type 2

L’OMS caractérise le diabète de type 2 comme dû à «Un déficit variable de l’insulinosécrétion associé à un déficit variable de la sensibilité à l’insuline ». Cette définition montre que cette forme de diabète n’a pas un mécanisme physiopathologique univoque. Le mot variable associé à chacun des déficits ajoute un élément de complexité. Il n’existe pas de diabète sans atteinte de la cellule ß pancréatique. Les preuves de cette assertion sont multiples. Tous les patients présentant une obésité massive, voire extrême ne développent pas un diabète. Dans des modèles de souris où une insulinorésistance périphérique majeure a été créée par 21 l’invalidation du gène codant un maillon important de la transduction du message insulinique (souris IRS-1 -/-), la tolérance au glucose est normale. Le diabète de type 2 a une propension spontanée à s’aggraver. Dans l’étude « UKPDS », destinée à évaluer l’effet de la qualité du contrôle glycémique sur les complications, l’aggravation spontanée était directement corrélée à une perte du capital sécrétoire appréciée par la mesure du peptide C après stimulation par le glucagon. Les variations de la sensibilité n’étaient pas en cause. Le défaut de sécrétion d’insuline joue un rôle important à tous les stades du diabète de type 2. Cependant, si l’épuisement de l’insulinosécrétion est une constante des formes de diabète avéré et évolué, les anomalies sécrétoires sont beaucoup plus hétérogènes pour les stades précoces de la maladie. Les divergences observées tiennent probablement aux moyens d’investigation explorant des mécanismes différents et à des groupes ou populations de malades dissemblables. 

Le substratum génétique des altérations de l’insulinosécrétion dans le diabète de type 2 est-il connu ?

La génétique du diabète de type 2 dans sa forme habituelle, polygénique, demeure inconnue. L’étude des formes monogéniques, plus aisée, a apporté des connaissances importantes sur les mécanismes pouvant conduire à des défauts de la sécrétion d’insuline. Les diabètes MODY sont des diabètes non-insulinodépendants à début précoce dont la transmission familiale évoque un gène autosomique dominant. Cette forme est hétérogène et l’on distingue au moins 5 maladies différentes. La plus fréquente est le MODY 2 (60 % des cas de MODY en France). Elle est due à une anomalie du gène codant la glucokinase. Cette enzyme, présente dans les cellules ß pancréatiques et aussi dans le foie, catalyse la phosphorylation du glucose en glucose – 6-phosphate, étape préalable à son effet insulino-sécréteur. Son Km élevé permet l’équilibre instantané de la concentration extra et intracellulaire de glucose, ce qui en fait un véritable 22 « glucose sensor » pour les valeurs physiologiques de la glycémie. Le MODY 2 est un diabète assez bénin, caractérisé par une élévation isolée de la glycémie à jeun liée au fait que la cellule ß pancréatique est moins sensible au glucose. D’autres formes de diabètes monogéniques font intervenir le fonctionnement mitochondrial ou des facteurs de transcription spécifiques de la cellule ß pancréatique. Ces formes monogéniques nous apprennent qu’un diabète peut survenir dans des circonstances diverses : anomalie sur la voie métabolique qui conduit du signal glucose vers la libération d’insuline, altération d’un facteur de transcription qui contrôle la synthèse d’enzymes ou de transporteurs ou bien qui permet la différenciation de la cellule ß pancréatique. I.3.2.3. Les anomalies de la sécrétion insulinique dans les stades précoces de la maladie. Chez les sujets dont la tolérance au glucose est peu altérée, la relation entre l’insulinosécrétion et la glycémie à jeun suit une courbe ascendante, puis descendante appelée « courbe de Starling ». Jusqu’à une valeur glycémique de 1,30 g/L, l’insulinémie croît avec la glycémie. Mais au-delà de cette valeurseuil, l’insulinosécrétion s’effondre avec l’ascension glycémique. Ceci est vrai à jeun comme après une charge orale de glucose où la glycémie moyenne suit le même type de courbe .

Places respectives de l’insulinorésistance et de l’insulinopénie dans le diabète de type 2

Le diabète 2 est la conséquence d’un déficit associant l’insulinosécrétion (insulinopénie) et l’insulinosensibilité (insulinorésistance). Ces deux éléments sont étroitement intriqués, avec une interaction réciproque conditionnée par deux facteurs de modulation, l’influence propre de l’hyperglycémie qui résulte de chaque déficit et le facteur temps. La chronologie de ces phénomènes est  mieux connue grâce à des études longitudinales qui ont exploré simultanément les deux secteurs, insulinosécrétion et insulinosensibilité, et leur interaction. Altération de l’insulinosensibilité Brièvement, l’insulinorésistance est définie par une diminution de l’efficacité de l’action de l’insuline sur les tissus cibles : muscles, foie, tissu adipeux. L’obésité, en particulier androïde ou abdominale, est en elle-même un facteur d’insulinorésistance, via la sécrétion de cytokines (TNF α tumor necrosis factor α), la diminution de l’adiponectine et la libération d’acides gras libres dans la circulation. De nombreux travaux ont en effet mis en exergue le rôle des acides gras libres dans le développement de l’insulinorésistance musculaire et hépatique. Les acides gras libres diminuent en particulier le captage musculaire du glucose et augmentent sa production par le foie. L’insulinorésistance est la conséquence de situations physiologiques et/ou pathologiques. En physiologie, deux facteurs favorisants sont fréquents ; le vieillissement et la grossesse. En pathologie, deux facteurs principaux sont associés, l’obésité et la sédentarité. Simplement s’agit-il de pathologie quand le nombre de sujets atteints dépasse celui des sujets indemnes ! Les conditions de vie des sociétés industrialisées, avec une urbanisation qui augmente dans le monde, favorise l’insulinorésistance du fait d’une sédentarité croissante et précoce, d’une disparition des défenses de thermorégulation, et d’une alimentation enrichie en calories, en sucres simples et en graisses. Le poids moyen de la population croît régulièrement, et la prévalence du diabète suit cette augmentation. Le diabète de type 2 et ses stades de début, hyperglycémie modérée à jeun et intolérance au glucose, comporte une insulinorésistance. Altération de l’insulinosécrétion Un déficit de l’insulinosécrétion apparaît tôt dans le diabète de type 2, au stade de l’hyperglycémie modérée à jeun et de l’intolérance au glucose. Son origine 24 est probablement génétique (comme le suggère l’existence d’une hypoinsulinémie chez les sujets normo glycémiques, mais parents au premier degré de DT2) ; et/ou congénital. Des altérations fonctionnelles multiples de l’insulinosécrétion, regroupées sous le terme dysfonction insulaire, ont été décrites dans le DT2, et comportant des anomalies de la pulsalité et de la cinétique de l’insulinosécrétion, des anomalies qualitatives et quantitatives, avec une aggravation du déficit dans le temps. La disparition de la pulsalité de l’insulinosécrétion est précocement observée, et est contemporaine du début des troubles de la glycorégulation. Les troubles de la cinétique de l’insulinosécrétion marquent un risque élevé d’évolution vers le DT2. Le pic précoce de l’insulinosécrétion a un rôle pivot dans le passage de l’état de jeûne à l’état nourri, car il inhibe la production glucosée hépatique, supprime la lipolyse et prépare les cellules cibles à l’action de l’insuline. Le pic précoce de l’insulinosécrétion est aboli dés que la glycémie à jeun excède 1,15 g/L. La phase tardive est réduite et retardée. Comme la disparition de la pulsalité, la perte du pic précoce est présente tôt autour de la maladie, dans l’intolérance au glucose et chez les parents au premier degré de DT2 encore normo glycémiques. Les altérations lésionnelles, par définition difficiles à mettre en évidence car autopsiques, comprennent la perte des cellules ß pancréatiques et la réduction de la masse ß insulaire. Elles sont présentes précocement, dès le stade de l’intolérance au glucose [3]. Interface insulinorésistance et insulinopénie (compensation de l’insulinorésistance par la cellule ß pancréatique) et évolution dans le temps Pour maintenir la glycémie dans les limites de la normale, la cellule ß pancréatique doit ajuster sa sécrétion au niveau de la demande de l’organisme, demande modulée en partie par le degré d’insulinosensibilité. Il existe une 25 relation hyperbolique entre l’insulinosécrétion et l’insulinosensibilité chez des non diabétiques. Dans l’obésité non compliquée, l’insulinorésistance est compensée par une augmentation de la masse de la cellule ß pancréatique et une hypersécrétion adaptée d’insuline. Si la compensation est absente ou simplement incomplète, la glycémie s’élève progressivement, définissant les stades de diabète de type 2, puis atteignant le niveau qui définit le diabète patent. L’incapacité de la cellule ß pancréatique à ajuster sa sécrétion à des besoins plus élevés rend compte des anomalies de la tolérance au glucose observées dans le contexte physiologique du vieillissement ou de celui de la grossesse .