EFFET D’UN ANTIINFLAMMATOIRE SUR LES DEFICITS COGNITIFS CHEZ LE RAT DIABETIQUE

EFFET D’UN ANTIINFLAMMATOIRE SUR LES DEFICITS COGNITIFS CHEZ LE RAT DIABETIQUE

MALADIE DIABETIQUE

 Définition du diabète Le diabète est un groupe de maladies métaboliques caractérisées par une hyperglycémie chronique résultant d’un défaut de sécrétion d’insuline et/ou d’une résistance à l’insuline [6]. Il en résulte une anomalie du métabolisme des hydrates de carbones, des lipides et des protéines [6]. Les symptômes d’une hyperglycémie marquée sont une polyurie, une polydipsie, une perte de poids et parfois une hyperphagie et une vision trouble. L’hyperglycémie chronique peut entraîner un défaut de croissance et une susceptibilité aux infections. Les décompensations acido-cétosiques ou hyperosmolaires sont des conséquences menaçant la vie chez un patient avec un diabète mal contrôlé [7].La première description des symptômes de ces deux types de diabète sucré a été observée chez des patients Egyptiens vers 1550 av Jésus Christ et chez les Indiens vers 150 av. Jésus Christ [5]. Il faudra toutefois attendre la fin du XIXe siècle pour voir apparaître une division claire du diabète sucré en deux grandes catégories. Dans le diabète de type 1, on trouve des patients jeunes, minces avec des valeurs de pressions artérielles normales et un début brutal des symptômes. Dans le diabète de type 2 au contraire, les patients sont plus âgés, obèses, hypertendus et présentent une apparition de la maladie de manière plus insidieuse 

Classification du diabète 

Le diabète est classifié en 4 grands groupes selon son étiologie et sa physiopathologie (Tableau 1) : – Le diabète de type 1 : Anciennement nommé insulinodépendant représente 5 à10% des diabétiques et résulte d’une destruction auto-immune des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas [8].Cette destruction mène à un déficit absolu en insuline qui prédispose à l’acido-cétose. La mise en évidence de différents anticorps anti- GAD (glutamate acide décarboxylase), anti-IA2 (protein tyrosine phosphatase IA2), anti-insuline et anti-îlot comme marqueurs d’un phénomène autoimmun est indicative pour un diabète de type 1A. Cette forme de diabète débute généralement durant l’enfance ou l’adolescence. Certains individus présentent aussi une insulinopénie et sont prompt à développer une acido-cétose mais ne présentent pas de phénomènes autoimmuns. Ils sont classifiés comme type 1B dit idiopathique [9]. Le diabète de type 2 Anciennement nommé non-insulino-dépendant, représente entre 90 et 95% des personnes diabétiques. Il se caractérise par un degré variable de défaut de sécrétion d’insuline et de résistance à l’insuline. Cette forme de diabète est souvent associée à une obésité et apparaît le plus fréquemment à l’âge adulte [10]. – Autres types spécifiques. Cette entité regroupe une grande variété d’étiologies : anomalie génétique des cellules β ou des récepteurs à l’insuline, maladies du pancréas exocrine, endocrinopathies, diabète induit par des médicaments, lié à une infection et syndromes génétiques [11]. – Le diabète gestationnel. Il apparaît, ou est mis en évidence au cours de la grossesse et disparaît après la naissance de l’enfant [11]. Tableau 1 : Classification étiologique du diabète selon l’ADA (American diabète association) 1. Diabète de type 1 (destruction des cellules β, résultant généralement en un déficit absolu en insuline) A. médiation auto-immune B. idiopathique 2. Diabète de type 2 (résistance à l’insuline et/ou défaut de sécrétion en insuline) 3. Autres types spécifiques A. Défauts génétiques de la fonction de la cellule β (MODY) B. Défauts génétiques de l’action de l’insuline (diabète lipo-atrophique) C. Atteintes du pancréas exocrine (néoplasie pancréatique, hémochromatose, alcoolisme chronique) D. Endocrinopathies (Cushing, acromégalie, hyperthyroïdie) E. Médicaments (glucocorticoïde) F. Infections (cytomégalovirus) G. Formes non communes de diabète immunomédié (Stiff-man syndrome) H. Autres syndromes génétiques parfois associés au diabète (syndrome de Down) 4. Diabète gestationnel GUEUMEKANE BILA LAMOU Eric Master en Physiologie Humaine 7 

 Physiopathologie du diabète

Le diabète de type 1 

Le diabète de type 1 est caractérisé par une destruction auto-immune des cellules β des îlots de Langerhans au niveau du pancréas [9]. Les marqueurs sanguins de ce phénomène autoimmun sont multiples et comprennent notamment les anticorps anti-îlot, anti-insuline et antiGAD. Un ou plusieurs de ces anticorps sont retrouvés chez environ 85 à 90% des individus diabétiques de type 1 au moment de la mise en évidence de l’hyperglycémie et correspondent au diabète de type 1A. Les individus présentant les caractéristiques cliniques du diabète de type 1 et ne possédant pas ces anticorps sont classés en idiopathique ou type 1B [9]. Le diabète de type 1 semble apparaître chez des personnes possédant une prédisposition génétique, mais une étude menée chez des jumeaux homozygotes montre une concordance qui est seulement de 30 à 50%. Ceci parle en faveur d’une participation importante de facteurs environnementaux encore mal définis (viraux, toxiques, nutritionnels) dans la survenue du diabète. Deux régions chromosomiques sont actuellement connues pour être associées avec la survenue du diabète de type 1 : la région codant pour le Human Leucocyte Antigen (HLA) sur le chromosome 6p21 (IDDM-1), et la région codant pour le gène de l’insuline qui se trouve sur le chromosome11p15 (IDDM-2) 

 Le Diabète de type 2

 Le diabète de type 2 est dû à un défaut partiel de sécrétion de l’insuline associé à une résistance à l’action de l’insuline dans les tissus périphériques, principalement les tissus musculaires et le foie. Une prédisposition génétique est présente dans le diabète de type 2 et de façon bien plus importante que dans le diabète de type 1 avec une concordance de 90% chez des jumeaux homozygotes. La base génétique de cette prédisposition se révèle très complexe et n’est actuellement pas pleinement élucidée [10]. L’anomalie métabolique fondamentale qui précède le diabète de type 2 est l’insulinorésistance qui entraîne en réponse un hyperinsulinisme. Par la suite, il apparaît une insulinodéficience responsable de l’hyperglycémie

Le phénomène d’insulinorésistance

 L’insulinorésistance est secondaire à l’excès de graisse au niveau du muscle et du tissu adipeux viscéral. Elle se traduit par une diminution de la sensibilité à l’insuline qui s’exerce au niveau périphérique, mais également hépatique [12]. En pratique clinique, la quantification du caractère androïde par des mesures anthropométriques simples (tour de taille, rapport tour de taille / tour de hanches) fournit une évaluation indirecte, mais fiable, du niveau d’insulinorésistance [13].  Insulinorésistance périphérique. Elle existe constamment au cours du diabète de type 2. L’action de l’insuline sur les tissus périphériques, en particulier le muscle, succède à la liaison de l’insuline à la membrane cellulaire par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique. La résistance à l’insuline combine deux types d’anomalies [14] : – une anomalie de la liaison de l’insuline à son récepteur qui correspond à une diminution du nombre des récepteurs sans modification de leur affinité. – Une anomalie de la transmission post-réceptrice : défaut de l’activité du transport transmembranaire du glucose en réponse à la liaison insuline/récepteur. L’insulinorésistance périphérique induit un déficit de captation du glucose par les tissus insulino-dépendants et tient donc un rôle important dans le développement de l’hyperglycémie postprandiale [15]. La correction de l’hyperglycémie permet d’améliorer, au moins partiellement cette situation d’insulinorésistance, ce qui signifie que l’hyperglycémie en ellemême accentue l’insulinorésistance[16].  Insulinorésistance hépatique Le tissu adipeux viscéral libère une grande quantité d’acides gras libres. Le flux portal d’acides gras libres favorise la synthèse hépatique des triglycérides et stimule la néoglucogenèse hépatique. La production hépatique de glucose joue un rôle primordial dans l’élévation de la glycémie à jeun. En résumé, le stockage et l’utilisation du glucose sont diminués au niveau musculaire alors qu’au niveau hépatique il y a une stimulation de la néoglucogenèse. Tout ceci concourt à faire augmenter la glycémie

Anomalies de l’insulinosécrétion

 – Anomalies cinétiques et quantitatives Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par un effet direct sur la cellule bêta pancréatique. La réponse insulinique à une stimulation glucosée intraveineuse s’effectue en deux phases : – une phase immédiate appelée pic précoce d’insulinosécrétion dans les premières minutes suivant le stimulus [18]. – une phase secondaire d’insulinosécrétion qui dure 60 à 120 minutes Au cours du diabète de type 2, le pic précoce est altéré très précocement. Par ailleurs, la réponse tardive et l’insulinémie qui en résulte restent dans tous les cas insuffisantes par rapport à l’hyperglycémie contemporaine [19]. En effet, la capacité sécrétoire maximale de la cellule bêta est toujours insuffisante en réponse à des stimuli glucidiques ou autre (Arginine par exemple). D’autre part, dans le diabète de type 2, il existe de façon constante une hyperglucagonémie relative (inappropriée dans le contexte d’hyperglycémie) qui participe à l’entretien de l’hyperglycémie [20]. – Anomalies qualitatives. La maturation de l’insuline s’effectue dans la cellule bêta pancréatique à partir d’une prohormone nommée proinsuline. Celle-ci subit plusieurs scissions enzymatiques aboutissant à la sécrétion d’une molécule d’insuline mature et d’une molécule de peptide C. Chez le sujet normoglycémique, l’insuline mature représente plus de 95% de l’ensemble des produits insuliniques et les précurseurs (proinsuline et molécules intermédiaires) moins de 5%. Il existe chez tous les patients diabétique de type 2 des anomalies de la maturation de l’insuline ayant deux conséquences principales [21]: – la diminution proportionnelle de la quantité d’insuline mature, biologiquement active sécrétée (< 85%) – l’augmentation quantitative et proportionnelle de la sécrétion des précurseurs insuliniques (> 15%)

 Les complications du diabète

 Les complications aiguës  Décompensation diabétique acido-cétosique 

L’acido-cétose diabétique se rencontre principalement dans le diabète de type 1 mais parfois aussi dans le diabète de type 2. L’acido-cétose diabétique est définie par une triade comprenant une hyperglycémie >à 11 mmol/l, une acidose métabolique à trou anionique augmenté avec un taux de bicarbonate inférieur à 15 mmol/L et une cétonémie. Les principaux facteurs déclenchant d’une décompensation acido-cétosique sont une infection (principalement pulmonaire et urinaire), un événement CV tel qu’un infarctus du myocarde (IM) ou un accident vasculaire cérébral (AVC), un arrêt ou un traitement inadéquat du diabète, un abus d’alcool, une pancréatite ou une prise de glucocorticoïdes.[22,23].Le risque de mortalité est principalement dû aux facteurs déclenchant et rarement à l’acido-cétose ellemême avec un moins bon pronostic aux âges extrêmes et en cas de comas ou d’hypotension. [24] Les mécanismes amenant à l’acido-cétose sont liés d’une part à une absence ou du moins une nette réduction de la sécrétion d’insuline ainsi qu’un taux de glucagon en excès entraînant un rapport glucagon/insuline très élevé. Le déficit en insuline et l’élévation du taux de catécholamines favorisent la lipolyse et donc l’arrivée d’acides gras libres au niveau hépatique. L’excès du glucagon va avoir deux actions principales dans la cétogenèse. D’une part, il va avoir une action sur le taux de l’enzyme carnitine palmitoyl transférase I (CPT I)[11]qui régule l’entrée de fatty acyl Coa au niveau mitochondriale. D’autre part, le glucagon va par une action indirecte diminuer le taux de la malonyl-CoA qui lui-même est un inhibiteur puissant de l’oxydation des acides gras libres. Ces deux phénomènes vont donc favoriser l’utilisation des acides gras libres au niveau mitochondrial où se forment les corps cétoniques [25]. La quantité de corps cétoniques formés dépend du nombre d’acides gras libres qui atteignent le site d’oxydation qu’est la mitochondrie jusqu’à saturation des capacités oxydatives. Les trois corps cétoniques formés sont l’acétoacétate, le β-hydroxybutyrate et l’acétone. Quand leurs taux deviennent hauts dans le diabète décompensé, ils sont excrétés au niveau urinaire sous forme neutre entraînant une diminution des réserves alcalines menant à une acidose métabolique. La décompensation diabétique hyperosmolaire se voit principalement chez les diabétiques de type 2. Elle se caractérise cliniquement par une élévation majeure du taux de glucose qui peut aller au-delà de 33 mmol/l, une élévation de l’osmolarité plasmatique au-delà de 350 mmol/L, l’absence ou une très faible quantité de corps cétonique avec un PH sanguin souvent supérieur à 7.3 et des bicarbonates supérieurs à 20 meq/L avec parfois un état comateux associé. L’hyperglycémie qui mène à cet état est due à plusieurs phénomènes. Il existe chez les diabétiques de type 2 d’une part un défaut de sécrétion d’insuline, mais également un phénomène de résistance à l’insuline au niveau périphérique, principalement au niveau du muscle squelettique et du foie. Ces deux altérations vont mener à une élévation des glycémies postprandiales mais également promouvoir la néoglucogenèse elle-même responsable d’hyperglycémie à jeun. La diminution de sécrétion d’insuline et la résistance des tissus périphériques vont entraîner une augmentation d’apport au foie de précurseurs de la néoglucogenèse que sont le glycérol et l’alanine par relargage au niveau musculaire et graisseux et donc favoriser l’hyperglycémie. L’excès de glucagon va lui aussi favoriser la néoglucogenèse hépatique. La glycosurie qui se rencontre aussi bien dans la décompensation diabétique acidocétosique que hyper-osmolaire permet de minimiser l’hyperglycémie mais mène aussi à une diurèse osmotique qui entraine une déplétion volémique et une diminution du taux de filtration glomérulaire [23].  L’hypoglycémie On définit l’hypoglycémie comme un événement correspondant à la triade de Whipple (glycémie inférieure à 3,9 mmol/l, symptômes typiques, amélioration des symptômes suite à l’absorption de glucose). L’hypoglycémie est considérée comme le niveau de glycémie à partir duquel apparait un dysfonctionnement de la physiologie nerveuse. L’abaissement du taux de glycémie est détecté par les noyaux ventro-médian de l’hypothalamus, ce qui provoque une activation du système nerveux autonome (SNA) sympathique et la synthèse des hormones de la contre-régulation que sont le glucagon et l’adrénaline. L’hormone de croissance et le cortisol qui favorisent la production de glucose au niveau rénal et hépatique sont aussi impliqués dans les hypoglycémies prolongées comme hormones contre-régulatrices [26].Les symptômes de l’hypoglycémie dit adrénergiques résultant de la sécrétion d’adrénaline se manifestent à partir de glycémies entre 3.6 et 3.9 mmol/L et sont : le tremblement, la sueur, la pâleur, les palpitations, la sensation de faim et l’anxiété. Les symptômes neuro-glucopéniques se manifestent généralement en cas de glycémies inférieures  à 3 mmol/L et sont l’asthénie, le vertige, l’irritabilité, les maux de tête, la confusion et le coma. Malgré la présence de symptômes annonciateurs en lien avec une activation adrénergique beaucoup de patients ne font pas le lien entre ces signes et une hypoglycémie. Dans l’étude Diabètes Control and Complications Trial (DCCT) on a observé que plus de la moitié des patients ayant ressentis des symptômes avant une hypoglycémie sévère n’ont pas considérés les symptômes comme des signes d’hypoglycémies [27]. Il arrive que les signes neuro-glucopéniques se manifestent avant la stimulation autonome créant alors une insensibilité à l’hypoglycémie et un risque augmenté d’hypoglycémie sévère. Dans l’étude DCCT, 36% des patients ayant eu une hypoglycémie sévère n’ont pas sentis de symptômes d’alertes. L’hypoglycémie se divise en 3 stades : – Hypoglycémie légère : glycémie entre 3 et 3.9 mmol/L avec sudations, palpitations et pâleur, – Hypoglycémie modérée : glycémie entre 2 et 2.9 avec céphalée, vertige et irritabilité, – Hypoglycémie sévère : glycémie inférieure à 2 mmol/L avec perte de connaissance, convulsion et coma. Les principaux facteurs de risques identifiés dans la survenue d’une hypoglycémie sont : un traitement par insuline, l’âge, la durée du diabète, une activité physique inhabituelle, l’état nutritionnel, un repas retardé ou un jeûn prolongé, une prise d’alcool, une hépatopathie et une insuffisance rénale. Les hypoglycémies sont des événements communs aux diabètes de type 1 et 2 mais la morbidité qu’elles impliquent différent quelque peu entre ces deux catégories. Dans le diabète de type 1, l’hypoglycémie peut principalement provoquée des accidents (chute, accident de la circulation).Dans l’étude DCCT, il n’a pas été mis en évidence des altérations des capacités cognitives dans le groupe avec bon contrôle glycémique malgré des épisodes d’hypoglycémies répétées. Dans le diabète de type 2, on observe aussi un risque de chutes et d’accidents accru en cas d’hypoglycémie, mais également d’IM, d’AVC et de décompensation cardiaque ou d’arythmie ventriculaire.