Description de la cohorte et Données de la population

Le neuroblastome est la deuxième tumeur solide chez les enfants (8-10% cancers infantiles aux Etats-Unis et en Europe) avec un âge médian au diagnostic autour de 2 ans (1), (2), et est responsable de près de 15 % des décès infantiles par cancer(3). Il s’agit d’une maladie caractérisée par une très grande hétérogénéité tant clinique, qu’histologique ou biologique (4). Par conséquent, son spectre pronostique est également large (5). L’ « International Neuroblastoma Risk Group » (INRG) a proposé en 2009 un modèle de classification en fonction des données sur le cancer (diffusion du neuroblastome, catégorie histologique, grade de différenciation tumorale, anomalies génétiques telles que l’amplification de NMyc (6) âge du patient (3) (7) avec pour âge limite 18 mois (8)) (Annexe 1), encore utilisé de nos jours. Ainsi le neuroblastome est divisé en 3 groupes : Neuroblastome à Faible, Intermédiaire ou Haut risque (HRNB), présentant des survies très différentes. Pour les patients traités selon les protocoles élaborés par « The International Society for Paediatric Oncology European » (SIOPEN) la survie globale à 5 ans est de plus de 90 % pour le premier groupe grâce à des traitements minimes (chirurgie et/ou chimiothérapie ou simple surveillance), 60 à 80 % pour le second (recommandations LINES) (5) et moins de 50 % pour le dernier groupe qui représente près de 50 % des patients (3) ,(9), (10), (11), (12) en dépit de traitements multimodaux intensifs (recommandation HRNBL1). En outre, les patients progressant au cours du traitement d’induction ou après la réponse initiale à l’induction ont une EFS à 5 ans très défavorable, <20% pour le patient présentant la maladie évolutive précoce (13), (14). A priori, pour ces patients réfractaires, les traitements actuels sont insatisfaisants, et de nouveaux traitements sont nécessaires pour essayer d’atteindre de meilleurs résultats. Dès 1964 (15) de nombreux modèles mathématiques ont été élaborés pour aider la recherche sur le cancer. Leur but était de comprendre la cinétique de la croissance tumorale et de la diffusion métastatique(16) et de proposer des outils rationnels pour la conception des schémas thérapeutiques(17,18). Trois principaux types de modèles mathématiques peuvent être distingués.

D’une part, des modèles « Multiscale » très complexes tentent d’intégrer autant de processus moléculaires pouvant avoir un impact au niveau de l’organisme tout entier. Cette approche exige de nombreux paramètres et, par conséquent, sont souvent difficiles ou impossibles à calibrer de façon fiable à des fins cliniques.(19). D’autre part, le modèle purement statistique et les techniques d’intelligence artificielle s’appuient sur des algorithmes agnostiques qui tentent de déduire directement lesmodèles à partir des données brutes (20). Entre les deux, les modèles mécanistes ou semimécaniques cherchent à décrire uniquement les principaux déterminants d’une maladie cancéreuse, dans un but donné (e.g., compréhension (21,22) ou prédiction (23,24) de la rechute métastatique). À notre connaissance aucun modèle mécanistique n’a été établi et validé pour le neuroblastome. Dans cette étude, nous avons établi un modèle semi-mécanistique de Neuroblastome à Haut Risque pour décrire la masse métastatique en utilisant deux coefficients : un paramètre μ, spécifique du patient reproduisant le processus de diffusion métastatique et un paramètre non spécifique α évaluant le processus de croissance. Ce modèle a été construit et validé avec les données cliniques, biologiques et radiologiques d’une cohorte de 49 patients avec HRNB et traités selon le protocole HRNBL1 (10 and Annexe 2). Nous avons ensuite évalué la valeur pronostique de ce modèle et essayé d’identifier les patients à Ultra Haut Risque.

La localisation et taille de la tumeur primitive

ont été évaluées à l’aide de rapports radiologiques effectués au diagnostic. Les volumes tumoraux primaires ont été estimés par la formule : 4/3 abc avec a en comme hémi-grand axe, b comme hémi axe moyen et c comme hémi emplacements métastatiques par l’imagerie, la scintigraphie de mIBG étant actuellement le « gold standard ». Mais l’analyse par scanner ou IRM corps entier sont également effectués pour confirmer ou détecter d’éventuelles métastases viscérales, difficiles à mettre en évidence en scintigraphie et non enregistrées par le score SIOPEN. L’emplacement des métastases a été noté dans l’interprétation d’imagerie. En outre, la présence de métastase médullaire est recherchée par le myélogramme ou la biopsie médullaire, car non détectable en imagerie. Les données étaient disponibles sur le DPI.petit axe d’une tumeur ellipsoïde.laquelle une évolution défavorable de la maladie a été mise en évidence par la radiologie (scanner et/ou IRM), l’imagerie nucléaire (TEP TDM et/ou mIBG I123 scintigraphie MIBG). Nous avons choisi de définir le groupe ultra-à haut risque (UHRNB) comme un groupe de patients qui rechutant précocement, dès 18 mois après le diagnostic. Modèle mathématique Le modèle mathématique a été adapté d’un cadre mathématique précédemment publié pour la description des métastases (22,24,33). Cette construction permet de simuler une maladie cancéreuse, y compris la croissance de la tumeur primitive (PT), ainsi que la naissance et la croissance des lésions secondaires (Figure 1).