Délétion du bras long du chromosome

La délétion du bras long du chromosome 11 (ou del(11q)) entraîne la perte du gène ATM (pour Ataxia Telangiectasia Mutated). Ce gène est essentiel pour la régulation du cycle cellulaire en activant Pϱà et en augmentant la réponse aux dommages de l’ADN346 . Elle peut également entraîner la perte d’autres gènes situés sur le 11q tels que BIRC3. La région minimale de délétion est de 0.68 Mb située en 11q22.3347 . La fréruence de l’anomalie est de ϭϬ à ϭϳ %234,346,347 . Les patients présentant une del(11q) ont en général une LLC plus évoluée et plus agressive, avec une survie diminuée (survie globale de 79 mois contre 111 en cas de caryotype normal) et des adénopathies plus marquées)234. La survie sans traitement est également diminuée avec une médiane estimée à 22 mois contre 35 mois en cas de caryotype normal351 . Une mutation de l’autre allèle d’ATM est retrouvée dans 30 à 40 % des cas avec del11q357,358 . Dans ce cas, la survie des patients est moins bonne. Une étude montre que la survie sans progression après une première chimiothérapie est diminuée en cas de double inactivation d’ATM par délétion et mutation, et est comparaďle à la présence d’une anomalie de TP53 (délétion ou mutation)359 . De plus, une délétion du bras long du chromosome 11 peut entraîner la perte du gène BIRC3. Ce gğne peut également étre muté. La présence d’anomalie de BIRC3 est rare au diagnostic de LLC et augmente au cours de l’éǀolution ;jusru͛à une fréruence de àϰ % chez les patients réfractaires à la fludarabine).

Trisomie 12

La trisomie 12 est retrouvée à une fréquence de 11 à 16 % au diagnostic dans la LLC346,234,347 . Cette anomalie est associée à un pronostic intermédiaire avec une survie globale médiane de 114 mois contre 111 en cas de caryotype normal 234,361. La réponse au traitement est généralement ďonne, et la fréruence de cette anomalie n͛augmente pas dans les groupes de patients réfractaires à la chimiothérapie346 . Les cas de LLC avec trisomie 12 ont souvent une morphologie atypique avec une augmentation du nomďre d’aspects prolymphocytaires sur le frottis sanguin, et sont associés à une expression plus forte du FMCϳ et de l’immunogloďuline de surface362,363 . La trisomie 12 est trouvée à une fréquence plus élevée dans le lymphome lymphocytique avec un biais d’utilisation d’IGHV3-21293 .Cette anomalie est associée aux trisomies 18 et 19 dans 2 à 5 % des cas346,364. La présence des trisomies 12 et 19 est associée aux cas de LLC ayant réalisé le switch IgG et avec réarrangement IGHV4-39365 . La trisomie 12 est associée à la présence de mutation du gène NOTCH1 dans environ 20 à 30 % des cas et est fréquemment associée à des formes agressives de LLC, avec une survie diminuée366,367. La délétion du bras long du chromosome 14 (del(14q)) est également associée à la trisomie 12 : la présence de ces deux anomalies combinées à une mutation de NOTCH1 et un statut IGHV non muté ;aǀec ďiais de représentation d’IGHVϭ-69) identifie un groupe de mauvais pronosticn.

Délétion du bras long du chromosome 

La délétion interstitielle du bras long du chromosome ϭà ;del;ϭàrͿͿ est l’anomalie la plus fréquente. Elle est retrouvée dans plus de 50 % des cas de LLC. Cette anomalie peut être cryptirue, c͛est-à-dire non visible au caryotype. Elle peut apparaître après translocation visuellement équilibrée au caryotype mais entraînant en réalité une del(13q) alors visible par d’autres technirues telles rue la FISH. Cette anomalie est de ďon pronostic lorsru͛elle est isolée. La survie de ces patients montrait dès 2000 une médiane de survie globale de 133 mois contre 111 pour un caryotype normal. La survie sans traitement a été revue sur une large cohorte en 2016 et retrouve une médiane de TFS à 72 mois contre 35 en cas de caryotype normal351 . La zone de délétion est située au niveau 13q14, mais la taille est variable369. Il a été montré rue cette délétion peut emporter différents gğnes. d’une maniğre générale, elle entraîne la perte des gènes DLEU2/MIR15A/MIR16-1. Ce locus est considéré comme la région minimale de délétion. La perte de MIR15A/MIR16-1 entraîne une levée de surexpression de BCL2 qui a un rôle anti-apoptotique. De plus larges délétions concernent en plus le gène RB1. Dans ce cas, la valeur pronostique de la del(13q) est différente, la TFS étant significativement moins importante en cas de délétion concomitante de RB1. Il a été proposé de classer en différents groupes de del(13q) suivant les points de cassure et les gènes impliqués371. Ainsi la del(13q) de type I entraîne la perte du locus DLEU2/MIR15A/MIR16-1 avec des points de cassures pouvant correspondre à la région minimale de délétion (type Ia) ou plus larges (type Ib), alors que la del(13q) de type II entraîne en plus la perte de RB1. La del(13q) peut être mono-allélique ou bi-allélique, sans que cela change l’impact pronostique. Les del(13q) de type II sont généralement mono-alléliques . En revanche, la quantité de noyaux atteints par la del(13q) a un impact pronostique péjoratif lorsru͛elle est très élevée : aǀec un seuil fixé à ϲϱ,ϱ % de noyaux atteints par l’anomalie, la TFS à ϱ ans est de 79 % quand le pourcentage est inférieur, et seulement de 38 % lorsque plus de 65,5 % des noyaux sont touchés351. Une autre étude montre le même impact pronostique péjoratif avec un seuil de noyaux atteints fixé à 80 %.

Délétion du bras long du chromosome 

La délétion du bras long du chromosome 6 (ou del(6q)) est retrouvée dans environ 6 % des cas de LLC234 . La fréruence ǀarie selon l’éǀolution de la maladie et serait un marrueur de progression de la maladie. 

Gain 2p 

Les anomalies avec gain 2p sont principalement mises en évidence grâce aux nouvelles techniques de cytogénétique moléculaire telles que la CGH-array. Les gains 2p entraînent une amplification des gènes MYCN, cREL, MSH2 ou ALK. La région minimale d’amplification se situe en àpϭϲ.ϭ-2p15. La fréquence de cette anomalie varie selon les études de 2 à 8 %. Les cas de LLC présentant cette anomalie sont associés à la présence d’une del;ϭϭrͿ et au statut IGHV non muté. Cette anomalie serait considérée comme un potentiel marqueur de progression . 

Caryotype complexe

 Le caryotype complexe est défini comme la présence d’au moins à anomalies chromosomiques. La fréquence du caryotype complexe dans la LLC au diagnostic est de 16 % selon Baliakas et al. . Cette fréruence est ǀariaďle et semďle augmenter avec l’éǀolution de la maladie. Le caryotype complexe est associé aux délétions 17p et 11q, ce qui peut expliquer en partie le mauǀais pronostic retrouǀé et l’accumulation d’anomalies cytogénétirues,. Il est également associé au statut IGHV non muté et à l’expression du CDàϴ. La valeur pronostique du caryotype complexe est encore débattue, mais semble selon plusieurs études avoir un impact pronostique péjoratif en termes de survie sans progression et de survie globale.