Evaluation longitudinale de l’introduction des moustiquaires imprégnées sur l’évolution des réponses anticorps

Généralités sur le paludisme

Le paludisme est une maladie parasitaire due à un protozoaire du genre Plasmodium avec cinq espèces pathogènes pour l’homme : Plasmodium falciparum (P. falciparum), P. vivax, P. malariae et P. ovale et P knowlesi. Il est causé par la piqûre infectante d’un moustique femelle du genre Anophèles qui inocule à l’homme au moment de la piqûre, des sporozoïtes de Plasmodium. Plasmodium falciparum et P. vivax sont responsables de la majorité des infections (Andrade and Barral-Netto, 2011); P. falciparum est responsable de la plus grande partie de la morbidité et de la quasi-totalité de la mortalité due au paludisme. Il représente 90% des cas observés au Sénégal (PNLP, 2014). 

Impact du paludisme 

Le paludisme reste une maladie infectieuse majeure qui affecte des millions de personnes. Environ deux tiers de la population mondiale vit dans des zones à risque de paludisme (Guerra et al., 2008; Hay et al., 2009), menaçant près de 3,3 milliards de personnes dans 109 pays et territoires à travers le monde. Le plus grand nombre de cas et la mortalité la plus élevée sont observés dans 30 pays d’Afrique et 5 pays d’Asie-Pacifique (WHO, 2014). Outre son impact sur la santé, le paludisme impose un lourd fardeau économique à ces pays endémiques en contribuant au cycle de la pauvreté et en entravant le développement économique. A titre d’exemple, il est estimé que le seul territoire africain subit au minimum 12 milliards de $US de pertes directes par an (maladie, traitement, décès prématuré) et bien plus encore en termes de perte de croissance économique (WHO, 2008). Pendant la période des récoltes, on estime qu’un seul épisode de la maladie coûte environ dix jours de travail. Des recherches montrent que les familles touchées ne défrichent que 40 % de la terre pour la cultiver contrairement aux familles en bonne santé. Au Sénégal, le paludisme a toujours représenté un problème de santé publique pour la population, en termes de décès liés au paludisme, le Sénégal a enregistré en 2013, 492 cas de décès (PNLP, 2014). L’impact humain et économique de la maladie constitue un frein sérieux au développement économique: soit de manière directe par les coûts de santé relatifs aux soins et hospitalisations, soit de manière indirecte par les journées de travail perdues pour incapacité personnelle ou pour s’occuper d’un enfant malade. 

La lutte antipaludique au Sénégal

 La lutte contre le paludisme est marquée par des résultats appréciables et encourageants. Le PNLP signale un recul des cas de paludisme avec une prévalence parasitaire qui passe de 5,9% en 2008 à 2,8% en 2013 (PNLP, 2014). Les stratégies de lutte ont concerné des changements de molécules thérapeutiques avec un passage de la chloroquine à l’association sulfadoxine pyriméthamine (SP)-Amodiaquine en 2003, puis en 2006, le remplacement de la SP/Amodiaquine par les ACT. En Parallèle, les stratégies de lutte ont aussi concerné la mise à l’échelle nationale des TDR (Tests de Diagnostic Rapide) en 2007 et en 2008, la mise en place des moustiquaires imprégnées d’insecticides (PNLP, 2013). En 2009, il y’a eu le lancement de la prise en charge à domicile des cas de paludisme (PECADOM) (PNLP, 2012).  Moustiquaires Imprégnées d’Insecticide Longue Durée d’Action (MILDA) : Les MILDA sont recommandées comme principale mesure de lutte anti-vectorielle pour protéger les populations exposées au paludisme contre les piqures infectantes des moustiques vecteurs. Elles sont particulièrement efficaces dans les zones où les vecteurs restent principalement à l’intérieur des habitations. Elles protègent à la fois les individus, et la communauté en réduisant le nombre de vecteurs lors de la mise en place d’une couverture très étendue (WHO, 2008). Diverses études ont montré que l’imprégnation par des pyréthrinoïdes de synthèse améliorait sensiblement l’efficacité des moustiquaires, même lorsqu’elles sont en mauvais état ou mal utilisées. Plusieurs essais de terrain à vaste échelle ont ensuite montré que la mise en place de moustiquaires pouvait réduire fortement la mortalité infanto-juvénile (D’Alessandro et al., 1995) Ces résultats ont parfois été si spectaculaires qu’est née l’idée d’utiliser les moustiquaires imprégnées comme moyen de lutte dans le cadre des activités de contrôle du paludisme (Trape, 2000). Cependant, l’utilisation des MII comme moyen de protection est jugée peu sûre car reposant sur le bon vouloir individuel, leur fragilité est également mise en cause (beaucoup de moustiquaires sont rapidement trouées ou déchirées). La rémanence de la plupart des insecticides utilisés pour l’imprégnation est faible, de quelques mois à une année et les efforts pour persuader les populations de réimprégner régulièrement leurs moustiquaires n’ont en général guère de succès. Un moyen de contourner cette difficulté serait de concevoir des moustiquaires prétraitées à longue durée d’imprégnation. Lorsque que les niveaux de transmission du paludisme sont trop élevés, ceux-ci ne sont susceptibles d’être abaissés que par une utilisation massive des moustiquaires imprégnées Évaluation longitudinale de l’introduction des moustiquaires imprégnées sur l’évolution des réponses anticorps dans une cohorte d’habitants de Dielmo, Sénégal Mémoire de Master II en Parasitologie, FST-UCAD, 2015 5 par toute la population, objectif qui nous semble difficile à atteindre vu la difficulté de changer les comportements humains. II. Les vecteurs du paludisme Le vecteur est un arthropode hématophage (Carnevale and Vincent, 2009) qui, acquiert un agent pathogène et assure, par son comportement, la transmission de l’agent pathogène d’un hôte vertébré à un autre (Poinsignon, 2008). Les vecteurs du paludisme humain appartiennent tous au genre Anopheles qui fait partie de la famille des Culicidae de l’ordre des Diptera. En Afrique tropicale, on retrouve 14 espèces d’Anophèles, dont 5 vecteurs principaux du paludisme: An. gambiae s.s., An. arabiensis, An. funestus, An. nili s.l., An. Moucheti.

 Agents pathogènes 

Les agents du paludisme sont des protozoaires de la classe des sporozoaires, de l’embranchement des Apicomplexa, appartenant au sous-ordre des Haemosporidae, famille des Plasmodidae, genre Plasmodium (Annan, 2007). Les plasmodiums sont des parasites intracellulaires obligatoires (Poinsignon, 2008). 

Cycle de vie de Plasmodium falciparum 

Le parasite possède un cycle nécessitant deux hôtes : l’anophèle (hôte définitif) chez qui se déroule la phase sexuée et l’homme (hôte intermédiaire) chez qui se déroule la phase asexuée. 

Cycle sexué ou sporogonie chez l’anophèle 

Au cours de son repas sanguin, l’anophèle femelle ingère les parasites dont certains se sont différenciés en gamétocytes mâles et femelles et poursuivent leur développement dans l’intestin moyen du moustique pour donner des gamètes mâles et femelles. Ces gamètes mâles fertilisent les macrogamètes femelles pour former un œuf diploïde (zygote). En moins de 24 heures, ce zygote se transforme en ookinète mobile. Après avoir traversé l’épithélium de l’intestin du moustique, l’ookinète s’entoure d’une épaisse paroi pour former l’oocyste. Le noyau de l’oocyste subit alors un grand nombre de divisions mitotiques à l’issue desquelles l’oocyste finit par se rompre pour libérer plusieurs milliers de sporozoïtes qui migrent au niveau des glandes salivaires et seront inoculés à l’occasion d’un nouveau repas sanguin. (Figure 1) Évaluation longitudinale de l’introduction des moustiquaires imprégnées sur l’évolution des réponses anticorps dans une cohorte d’habitants de Dielmo, Sénégal

Cycle asexué chez l’homme

 Ce cycle débute lorsqu’un anophèle infecté injecte à l’occasion du repas sanguin le plus souvent nocturne, plusieurs sporozoïtes qui ne restent dans la circulation qu’une demiheure avant de gagner le foie. L’infection commence alors par une phase asymptomatique au sein de l’hépatocyte, où s’effectue le cycle exo-érythrocytaire (ou pré-érythrocytaire). Au cours de ce cycle, les sporozoïtes présents dans les hépatocytes croissent et finissent par former une masse multinucléée volumineuse de 40 à 100μm appelée schizonte. Cette phase de multiplication des sporozoïtes dure environ une semaine et s’achève par l’éclatement du schizonte hépatique libérant plusieurs dizaines de milliers de mérozoïtes qui passent dans la circulation sanguine. Le cycle asexué érythrocytaire s’amorce alors par l’invasion des mérozoïtes dans les érythrocytes. Après libération dans le courant sanguin, les mérozoïtes pénètrent dans les hématies. La multiplication des noyaux donne un schizonte mûr, qui forme un corps dit en rosace dans l’hématie dont l’éclatement libère 8 à 32 nouveaux mérozoïtes, selon les espèces de plasmodies humaines. Ces mérozoïtes dont la phase libre est très courte envahissent rapidement de nouvelles hématies. Certains mérozoïtes se différencient ensuite en éléments à potentiel sexuel appelés gamétocytes mâles et femelles qui ne pourront poursuivre leur développement que chez l’anophèle femelle (Bertin, 2013; Traoré, 2009). (Figure 1) Figure 1 : Illustration des grandes étapes du cycle de vie des Plasmodium spp. (Menard, 2005) 

Pathologie de l’infection palustre 

Accès palustre simple 

Les accès de fièvre sont dus à l’éclatement simultané de plusieurs globules rouges, libérant des pigments malariques qui agissent sur le centre bulbaire de la thermorégulation provoquant ainsi la fièvre quand la parasitémie atteint un certain seuil. La libération répétée des pigments malariques confère ainsi à l’accès palustre sa périodicité (Traoré, 2009). Ces accès ont lieu selon les espèces, tous les trois à quatre jours ; on parle de fièvre tierce ou quarte respectivement. Ils se caractérisent par une fièvre brutale, intense et courte qui s’accompagne le plus souvent de fatigue, de maux de tête, de frissons. Des symptômes digestifs et gastriques (vomissement et diarrhées) sont également notés. Les accès de fièvre simples sont rarement observés chez les nourrissons de moins de 5 mois (Poinsignon, 2008). Cependant, il faut noter que la répétition des accès simples affaiblit l’organisme et conduit vers une splénomégalie (augmentation progressive de la taille de la rate). Un accès dû à P. falciparum peut à tout moment se transformer en accès grave surtout chez les enfants et les personnes non-immunes (Poinsignon, 2008). Le temps de passage d’un accès simple à un accès grave dépend des caractéristiques immunitaires et génétiques du sujet. Cette évolution est rare chez le sujet adulte vivant en zone d’endémie. 

Accès palustre sévère

falciparum engendre les symptômes caractéristiques des accès graves qui sévissent essentiellement chez les individus non immuns (voyageurs) et chez certains groupes à risque parmi les populations vivant en zone d’endémie (les femmes enceintes et les enfants de moins de 5 ans) (Dechavanne, 2012). Les accès sévères se caractérisent le plus souvent par une anémie sévère, un coma, des convulsions généralisées, une hypoglycémie, un œdème pulmonaire, une insuffisance rénale, des infections sévères, des hémorragies… L’anémie est due aux fortes parasitémies provoquées par l’infection des globules rouges (Annan, 2007). Parmi les accès graves, le neuropaludisme est le plus caractéristique. Les globules rouges parasités vont obstruer les vaisseaux irriguant le cerveau entraînant un coma, des convulsions et anomalies motrices. Il est à l’origine de nombreux décès malgré les soins les plus appropriés. 

Immunité anti-palustre 

La prémunition Les études épidémiologiques ont montré que le sujet vivant en zone d’endémie était susceptible d’acquérir une certaine résistance au paludisme. Cette immunité protectrice s’appelle la prémunition (Sergent, 1963). Le niveau de la transmission du paludisme est le facteur principal qui détermine la rapidité d’acquisition de cette immunité de prémunition (Sokhna, 2000). Elle apparaît progressivement au cours des réinfections itératives.  Elle s’installe très tôt si la transmission est forte et stable.  Sa durée dépend d’une transmission forte et continue du parasite.  Elle est cependant incomplète et n’empêche pas la présence du parasite dans l’organisme.  Elle est éphémère et disparait en 12 à 24 mois chez le sujet immun qui quitte la zone d’endémie (Struik and Riley, 2004). L’acquisition de l’immunité de prémunition protège d’abord contre la mortalité et les formes graves palustres, puis contre les accès palustres simples en diminuant leur incidence et d’empêcher qu’ils évoluent vers des accès graves. Ainsi:  En zone de forte endémie à transmission continue, les formes graves du paludisme ne surviennent que chez les nourrissons et les jeunes enfants; l’incidence des accès palustres diminue dès l’âge de trois ans pour atteindre un niveau très faible à partir de l’âge de 10 ans.  En zone de moyenne endémie, la mortalité palustre reste élevée jusqu’à l’âge de 7 ans et l’incidence des accès palustres ne décroit que modérément à l’âge adulte.  Enfin, en zone de faible endémie, tous les groupes d’âge sont exposés au paludisme grave et l’incidence des accès palustres est aussi élevée chez les adultes que chez les enfants (Sokhna, 2000). Dans certaines régions sèches, de paludisme instable, la transmission fluctue considérablement d’une saison et d’une année à l’autre, cela retardant l’acquisition de l’immunité (Rogier and Trape, 1995). 

 Immunité naturelle 

Elle est due à un dysfonctionnement génétique noté chez certains individus, qui a pour conséquence la résistance à la maladie. Évaluation longitudinale de l’introduction des moustiquaires imprégnées sur l’évolution des réponses anticorps dans une cohorte d’habitants de Dielmo, Sénégal Mémoire de Master II en Parasitologie, FST-UCAD, 2015 9 La première étude qui a proposé la relation entre la variante de l’hémoglobine S (HbS) et le paludisme à P. falciparum a montré une fréquence élevée de la drépanocytose chez les enfants non infectés dans les zones de forte endémicité et une relative rareté de l’HbS chez les personnes ayant une maladie grave (Andrade and Barral-Netto, 2011). Les drépanocytaires présentent un taux élevé d’anticorps IgG qui vont les protéger (Cabrera et al., 2005). D’autres mutations de cellules, comme l’hémoglobine C (Fairhurst et al., 2005) et alpha thalassémie (Allen et al., 1997; Mockenhaupt et al., 2004; Williams et al., 2005) sont associées à un certain degré de protection contre le paludisme à P. falciparum. Des déficits enzymatiques, notamment en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), ont été associés à la protection contre P. falciparum. Cependant, la carence en G6PD est liée à un syndrome hémolytique sévère mis en exergue par la primaquine. En d’autres termes, si les personnes déficitaires en G6PD reçoivent de la primaquine (médicament qui a été utilisé pour traiter les infections à P. vivax) alors qu’elles portent une mutation pour G6PD, elles seraient susceptibles de faire une hémorragie (Andrade and Barral-Netto, 2011). Les récepteurs membranaires des GR interviennent également dans la protection contre le paludisme. Les GR humains déficients en une glycoprotéine de membrane notamment la glycophorine A sont résistants à P, falciparum (Pasvol and Wilson, 1982). Les individus Duffy-négatif (c’est à dire leurs GR sont dépourvus de l’antigène Duffy, un récepteur de membrane pour la fixation de P. vivax sur le GR humain) (Miller et al., 1979) qui ont été longtemps considérés comme étant protégés contre le paludisme à P. vivax ne le sont plus selon certaines récentes études. Ces dernières ont montré que les infections à P. vivax sont fréquentes chez les personnes Duffy-négatives (Cavasini et al., 2007; Ménard et al., 2010), attirant l’attention sur la question du rôle réel de l’antigène Duffy, sur l’infection à plasmodium vivax.