Criblage virtuel voie d’accès à des substances médicamenteuses

Par le passé, la transmission des savoirs ancestraux en médecine traditionnelle a été, pendant longtemps, un facteur déterminant de la découverte d’un grand nombre de médicaments. Grâce à l’identification de principes actifs extraits de substances naturelles d’origine végétale, minérale ou animale qui étaient historiquement utilisées et sélectionnées par l’observation empirique de leurs effets sur le cours des maladies, l’exploration de ces savoirs ancestraux est toujours d’actualité et constitue une discipline à part entière, l’ethnopharmacologie1. Ainsi, la morphine a été isolée du pavot au début du XIXème siècle et ses effets sont décrits par Friedrich Wilhelm ce qui a marqué un tournant historique dans Cinquante ans plus tard, l’essor des médicaments issus de synthèses débute avec la mise au point de l’acide acétylsalicylique puis sa commercialisation plus tard sous le nom de marque « Aspirine » par les Laboratoires Bayer3. Depuis, plusieurs médicaments ont été identifiés ainsi. Cependant, la nécessité de développer d’autres sources de découverte et d’établir une démarche de recherche systématique est rapidement apparue suite aux nombreuses avancées dans le domaine de la synthèse chimique et de la pharmacologie en découvertes de médicaments les plus marquantes ont eu lieu au cours des XIXème et XXème siècles et sont résumées dans figure 15.

Drug discovery: Historique et développement :

Avec la chimie et la pharmacologie, deux autres disciplines ont totalement révolutionné la recherche de nouveaux médicaments et abouti aux processus actuellement utilisés dans les phases précoces de recherche et développement (R&D). Il s’agit de la génétique qui a permis la rationalisation du choix et de l’utilisation de cibles biologiques définies au niveau moléculaire et de la bioinformatique avec la mise en pratique de nouveaux outils de découverte. La découverte d’une molécule médicamenteuse « drug discovery » est un processus souvent extrêmement long, fastidieux et incertain (Figure 2). Pour chaque nouveau médicament, le temps s’écoulant entre la première étape, au cours de laquelle une cible biologique pertinente dans un processus pathologique donné est identifiée, jusqu’à la mise sur le marché d’un médicament est estimé à une moyenne de 12 à 14 ans avec un coût global En effet, le processus de (R&D), dans l’industrie pharmaceutique, n’est couronné de succès que pour environ une molécule sur 10000 testées. Les nouvelles méthodes permettant la découverte de nouveaux médicaments se doivent donc d’innover afin de mettre en évidence des molécules encore inconnues ayant un certain potentiel d’activité sur des cibles biologiques connues et les outils mis en place doivent être capables de guider les chimistes.

Choix d’une cible thérapeutique :

Le processus de découverte d’un nouveau médicament doit logiquement débuterpar la définition d’une maladie pour laquelle le défaut de traitement adapté est efficace et engendre un réel besoin médical. Il s’agit le plus souvent de pathologies touchant une grande partie de la population, largement étudiées et avec un fort potentiel commercial, comme par exemple les maladies cardiovasculaires, neurodégénératives, les cancers, le diabète, etc…. Avant de rechercher des molécules capables d’agir sur la cible biologique identifiée, il est nécessaire de procéder à la validation de cette cible. Cette validation consiste d’une part à s’assurer de l’effet bénéfique de la modulation de la cible sur la pathologie étudiée tout en vérifiant d’autre part que les conséquences de ces altérations ne seront pas néfastes. De nombreux outils in vitro et in vivo sont utilisés lors de cette étape de validation, parmi lesquels les animaux transgéniques, les petits ARN interférents (ou small interfering RNA siRNA), les anticorps monoclonaux ou encore la chémogénomique (dont le but est de fournir une petite molécule pour chaque protéine codée par le génome pour explorer les fonctions cellulaires et guider la découverte de nouveaux médicaments).

Identification de hits :

Dans cette seconde étape, les effets de cible en question sont modulés pour pouvoir agir favorablement sur le processus pathologique en question, et ceci par interaction avec des molécules. Ces composés ayant la capacité d’interagir avec la cible et susceptibles de moduler ses effets sont appelés des « touches » ou « hits ». Les hits sont sélectionnés par le criblage « screening » de librairies de composés « chimiothèques » ciblées ou d’autres non ciblées. Le screening s’effectue, soit par le biais des tests expérimentaux, qui nécessitent le plus souvent une connaissance approfondie des systèmes étudiés. Ce type de screening, peut s’avérer très compliqué à mettre en œuvre et parfois irréalisable au vu des coûts financiers et temporels très importants, surtout lors d’un criblage à haut débit HTS «High Throughput Par conséquent, la combinaison des deux approches de criblage est utilisée très fréquemment lors des processus actuels de R&D de nouveaux médicaments en considérant le criblage in silico en tant que premier filtre des chimiothèques afin d’identifier les molécules L’intervention des chimistes et des chémoinformaticiens est déterminante à cette étape pour obtenir ces leads, en effectuant de vastes études de relations structure-activité (SAR) basées principalement sur la variation et la modification des groupements fonctionnels tout en gardant leurs squelettes de bases des hits. L’analyse des résultats issus de ces études SAR .