CONSERVATION DE LA BIODIVERSITE

Le projet « Conservation de la Biodiversité et Découverte de Médicaments à Madagascar » s’insère dans le programme « International Cooperative Biodiversity Group (ICBG) ». Un de ses objectifs consiste à chercher des nouvelles substances biologiquement actives à partir des ressources naturelles de Madagascar. Les résultats obtenus de trois plantes à propriété antiplasmodiale ont fait l’objet de synthèse dans le précédent chapitre. J’ai également contribué à la recherche de substances à propriété anticancéreuse menée dans le cadre de ce projet. Les résultats obtenus dans ce domaine sont surtout marqués par l’isolement et l’identification d’un grand nombre de composés biologiquement actifs aussi bien nouveaux que connus à partir des parties de plantes récoltées dans deux sites à l’Est et au Nord de Madagascar. Ces composés appartiennent à différentes familles chimiques : triterpénoïdes, flavonoïdes, alcaloïdes, limonoïdes, anthraquinones, saponines, cardénolides, diterpènes, xanthones, acétogénines, polyphénols, lignanes, etc. Ils ont donné lieu à 47 publications pour lesquelles je suis co-auteur. Ce quatrième chapitre se propose de rapporter les principaux résultats obtenus de plantes à propriété anticancéreuse. Parmi les plantes examinées figurent Elaeodendron alluaudianum (Celastraceae), Macaranga alnifolia (Euphorbiaceae) et Mallotus oppositifolius (Euphorbiaceae). Leurs investigations chimiques ont conduit à l’isolement de nouveaux composés avec une très forte cytotoxicité sur la lignée de cellules cancéreuses A2780 de l’ovaire humain.

Cas d’Elaeodendron alluaudianum H. Perrier

Elaeodendron (Celastraceae) est un genre comprenant 40 espèces que l’on rencontre au Mexique, en Afrique, Inde, Mélanésie et Australie.108 Il renferme des flavonoïdes, terpénoïdes et cardénolides. A Madagascar, certaines plantes appartenant à ce genre sont connues sous les noms vernaculaires « Hazondrano, Fanindravina, Moina», et sont rapportées toxiques en causant des vertiges et éblouissements.L’extrait éthanolique des tiges d’E. alluaudianum a montré une activité cytotoxique sur la lignée de cellules cancéreuses A2780 de l’ovaire avec une valeur de CI50 égale à 3,3 μg/mL. Son fractionnement bio-guidé a conduit à l’isolement de deux nouveaux hétérosides cardiotoniques dénommés elaeodendroside V (8.1) et elaeodendroside W (8.2) (Figure 16).Les structures chimiques d’elaeodendroside V (8.1) et elaeodendroside W (8.2) diffèrent par l’état d’oxydation du carbone en position 19, avec un groupement hydroxyméthyle pour le premier produit et un aldéhyde pour le second. Les deux produits 8.1 et 8.2 ont montré une forte cytotoxicité sur la lignée cellulaire cancéreuse A2780 de l’ovaire avec des valeurs de CI50 égales à 0,12 et 0,07 μM, respectivement. Le témoin positif constitué par le paclitaxel admet une valeur de CI50 égale à 0,024 μM. Bien qu’ils soient très cytotoxiques, elaeodendroside V (8.1) et elaeodendroside W (8.2) n’ont pas trouvé d’applications cliniques en tant qu’anticancéreux du fait de leur toxicité. En effet, les hétérosides cardiotoniques sont connus pour leur effet cardiaque qui peut être nocif.

Cas de Macaranga alnifolia Baker

Macaranga est un large genre de la famille Euphorbiaceae, mais peu représenté à Madagascar avec seulement une dizaine d’espèces. Il a déjà fait l’objet d’un certain nombre d’investigations chimiques qui rapportent la caractérisation de terpénoïdes, flavonoïdes et tannins.110,111,112 Macaranga alnifolia Baker est une espèce endémique de Madagascar utilisée en médecine traditionnelle contre la toux et les rhumes. Plusieurs parties de la plante ont été récoltées à l’extérieur du Parc National de Zahamena dans la région Atsinanana en 2002. L’extrait éthanolique des fruits de M. alnifolia a été soumis à un fractionnement bioguidé car il a montré une cytotoxicité sur la lignée de cellules cancéreuses A2780 de l’ovaire avec une valeur de CI50 égale à 3,5 μg/mL. Quatre nouveaux trans-stilbènes prénylés, schweinfurthine E (9.1), schweinfurthine F (9.2), schweinfurthine G (9.3) et schweinfurthine H (9.4), et un trans-stilbène prénylé connu, la védélianine (9.5) ont été ainsi isolés et identifiés (Figure 17).

La védélianine (9.5) a montré la plus forte cytotoxicité parmi les cinq stilbénoïdes isolés de M. alnifolia avec une valeur de CI50 égale à 0,13 μM (Tableau 3). Elle est également la plus polaire en possédant des groupements hydroxyles sur le carbone C-3 par comparaison avec schweinfurthine G (9.3) (CI50 = 0,39 μM) et sur le carbone C-5 au lieu d’un méthoxyle comme dans le cas de schweinfurthine E (9.1) (CI50 = 0,26 μM). D’après ces résultats, l’activité cytotoxique augmente avec la polarité de ces produits du groupe des schweinfurthines tétracycliques et prénylés.Schweinfurthine E a été testé sur 60 lignées de cellules cancéreuses humaines à National Cancer Institute (NCI). Il s’est montré hautement cytotoxique envers toutes les lignées leucémiques utilisées. Les lignées cellulaires cancéreuses les plus sensibles à ce produit sont celles A-498 et CAKI-1 du rein et SF-295 du cerveau ainsi que la lignée leucémique MOLT-4. Les lignées cellulaires cancéreuses les plus résistantes sont celles de l’ovaire (OVCAR-3, -4, -8 et SKOV-3). Des études plus récentes menées par Bao et al. ont révélé, lors des mêmes essais à NCI que les schweinfurthines F et G présentent chacun un profil d’activité cytotoxique presque identique à celui du schweinfurthine E en termes de puissance et sélectivité.113 A ce sujet, les résultats obtenus par ces mêmes auteurs mettent en évidence un nouveau mécanisme d’action selon lequel les schweinfurthines exercent sélectivement et très fortement une activité antiproliférative sur certaines cellules cancéreuses. Sur le plan chimique, Kodet et al. ont préparé des dérivés ayant des profils d’activité cytotoxique similaires à celui des schweinfurthines naturels, mais beaucoup plus stables, en particulier des analogues indoliques obtenus en remplaçant