Circulation, caractérisations antigénique et
génétique des virus grippaux

 VIRUS GRIPPAL ET INFECTIONS RESPIRATOIRES AIGUES 

Le syndrome grippal, aussi appelé infection grippale, est une maladie infectieuse très fréquente mais en général sans conséquences graves. Un syndrome grippal peut être causé par plus de 200 virus répertoriés dont le virus grippal responsable de la grippe. La grippe, une affection respiratoire aiguë très contagieuse, est l’une des principales menaces sanitaires de type infectieux pour l’Homme. Elle peut être un fléau dévastateur surtout sous sa forme pandémique. Le virus de la grippe touche des individus de tout âge, provoque plusieurs infections au cours de la vie et est responsable chaque année d’épidémies mondiales de gravité variable. Bien que la grippe se manifeste par une atteinte respiratoire qui disparaît spontanément chez la majorité des personnes, elle peut être mortelle pour d’autres. Elle est responsable chaque année dans de nombreux pays de milliers de morts et de pertes économiques considérables (Martin, 1999)

LE VIRUS DE LA GRIPPE 

Structure du virus

Les virus grippaux encore appelés virus influenza appartiennent à la famille des Orthomyxoviridae et sont des virus enveloppés, de 80 à 120nm de diamètre, de forme généralement sphérique et plus rarement filamenteuse. L’enveloppe est une membrane lipidique qui dérive en grande partie de la membrane plasmique de la cellule infectée. Dans cette membrane lipidique sont insérés des «spicules», qui sont des protéines – en fait des glycoprotéines, parce qu’ils sont constitués de protéines liées aux sucres – connues sous le nom HA (hémagglutinine) et NA (neuraminidase). Ces protéines déterminent le sous-type du virus de la grippe et sont importantes dans la réponse immunitaire contre le virus. La protéine M2 est également intégrée dans la membrane lipidique. L’enveloppe du virion de type A a 3 protéines membranaires (HA, NA, M2), une protéine de matrix (M1), un ensemble de ribonucléoprotéine (consistant en 8 segments d’ARN viral et 3 protéines: PA, PB1, PB2), et la protéine NP/NS2. Il est très difficile de distinguer les types A et B au microscope électronique. Les virions du type B ont 4 protéines dans leur enveloppe: HA, NA, NB et BM2. La protéine NB est considérée être un canal ionique, mais n’est pas nécessaire pour la réplication dans les cultures cellulaires (Hatta, 2003). 2-2.1 Génome du virus Ce sont des virus à ARN. Le génome est constitué de segments d’ARN monocaténaires de polarité négative http://www.microbiologybytes.com/virology/Orthomyxoviruses.html). On dénombre 8 molécules distinctes, ce qui favorise considérablement les réassortiments génétiques. Ces ARN sont dans une capside protéique tubulaire (symétrie hélicoïdale) en huit morceaux. Figure 2: Segments du virus de type A (http://www.microbiologybytes.com/virology/Orthomyxoviruses.html) Ces molécules portent l’ensemble des informations nécessaires pour faire de nouvelles particules virales. Les deux types de virus grippaux A et B ont 8 segments d’ARN, alors que les virus de type C ont 7 segments. Les huit segments d’ARN font un total d’environ 14.000 nucléotides de long. Chaque segment code pour une ou plusieurs protéines. C’est ainsi que le segment d’ARN 4 code pour la protéine virale HA, et le segment d’ARN 6 codant pour la protéine NA. 2- 3 Les types de virus Il existe trois types de virus grippaux distincts par l’antigénicité de leurs protéines de capside: les virus influenza A, les virus influenza B et les virus influenza C (ces derniers ne donnent pratiquement que des infections inapparentes). Les virus de type A sont classés en sous-types définis par le sérotype de leurs protéines de surface, l’hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA). Il existe 16 sérotypes d’hémagglutinine dont trois seulement sont associés à des pandémies (H1, H2, H3) chez l’homme. Récemment, de rares cas sporadiques ont été associés à des virus de la grippe porteurs des hémagglutinines H5, H7 ou encore H9. Chez les espèces animales, deux sérotypes sont connus chez le cheval (H3 et H7), deux chez le porc (H1 et H2); tous sont présents chez les oiseaux. Il existe neuf sérotypes de neuraminidases: deux chez l’être humain (N1 et N2), deux chez le cheval (N7 et N8), deux chez le porc (N1 et N2) ; tous existent chez les oiseaux. Ces données structurales, liées aux observations épidémiologiques, laissent à penser que les oiseaux constituent le réservoir des virus grippaux. Le virus Influenza B cause le même spectre de maladie que le type A. Cependant le type B ne cause pas de pandémies. Cette propriété peut être une conséquence du nombre limité d’hôtes du virus (homme et phoque) qui limiterait la génération de nouvelles souches par réassortiment. Cependant, le type B est responsable d’une morbidité importante et par conséquent il est incorporé dans la composition du vaccin. Les virus grippaux de type C sont quelque peu différents. Comme les virus A et B, le noyau du virus de type C est constitué d’une ribonucléoprotéine composée de l’ARN viral et de quatre protéines (Racaniello, 1979). La protéine M1 se trouve juste en dessous de la membrane, comme pour les virions de type A et B. La glycoprotéine d’enveloppe du virus est appelée HEF (hémagglutinine-estérase-fusion) car il a les fonctions à la fois du HA et NA. Par conséquent, le virion influenza contient 7 segments d’ARN. Il n’existe aucun vaccin contre le virus de la grippe C.

Evolution des virus grippaux

Les virus grippaux sont pourvus d’une grande plasticité génétique. La dérive génétique et les réassortiments géniques sont les mécanismes connus contribuant à leurs variations antigéniques La dérive génétique ou glissement antigénique est la conséquence du caractère peu fidèle de l’enzyme ARN polymérase, ARN dépendante dont les erreurs de lecture commises au cours de la réplication virale ne sont pas réparées ; elle résulte également de la pression de sélection exercée par les anticorps neutralisants sur les sites antigéniques de l’HA (Al Faress, 2005). Ces erreurs aboutissent à des mutations ponctuelles au niveau des bases nucléotidiques des gènes viraux et par conséquent à des modifications au niveau des protéines pour lesquelles ils codent. Ces variations antigéniques sont mineures, surviennent environ tous les deux à trois ans et apparaissent essentiellement pour l’HA et à moindre titre pour la NA. Tous les gènes codant pour les autres protéines virales peuvent à priori subir des mutations, dans la limite où les protéines codées par ces gènes conservent des fonctions compatibles avec la réplication virale. Le glissement antigénique concerne un sous-type, pour lequel apparaissent des variants successifs qui diffèrent progressivement de la souche d’origine. Il concourt à l’apparition d’épidémies annuelles limitées en raison de l’échappement partiel du virus à la réponse immunitaire de l’hôte. Il apparaît que chaque nouveau variant de virus grippal A, capable de réinfecter un individu préalablement exposé, présente au moins quatre substitutions d’acides aminés au niveau d’au moins deux sites antigéniques de l’hémagglutinine (Cox, 1995). Le taux d’évolution pour le gène HA et les protéines a été estimé pour les virus grippaux A et B. Le HA des virus B semble évoluer à un rythme plus lent (1.60 x 10-3 changements de nucléotides/site/an) comparé aux sous-types H3N2 ou H1N1 (3.60 x. 10-3 changements de nucléotides/site/an (Cox, 1995). Ceci peut être relié à une propriété inhérente à la réplicase du virus B ou refléter une plus grande adaptation du virus B à l’hôte humain. Cette propriété du type B contribue au fait qu’il y ait beaucoup moins de nouvelles variantes que pour le type A et donc expliquer le fait que les épidémies de grippe B se produisent moins fréquemment que les épidémies de grippe A. La mutation est donc une source importante de la diversité des virus à ARN qui est rendue possible par la nature des erreurs liés à la synthèse de l’ARN. Les virus aux génomes segmentés, comme le virus de la grippe, ont un autre mécanisme pour générer la diversité: le réassortiment. Les virus de la grippe A constituent un modèle bien connu d’évolution par réassortiment. Expérimentalement, par co-infection de cellules permissives au moyen de virus différents, il est possible de générer de nouveaux virus par le réassortiment des gènes lors de l’assemblage. Ce phénomène existe également dans la nature et constitue un des supports de l’évolution des virus grippaux. Un exemple de l’importance de l’évolution du réassortiment est l’échange de segments d’ARN entre virus de la grippe humain et aviaire qui donnent lieu à une pandémie de grippe. Par exemple, la grippe asiatique en 1957 et la grippe de Hong Kong en 1968 Le virus de la grippe asiatique est issu du réassortiment entre les gènes PB1, HA et NA de la souche aviaire A (H2N2) et des cinq autres gènes du virus grippal humain saisonnier A (H1N1); le virus de la grippe de Hong Kong possède les gènes HA et PB1 de virus aviaire A (H3) et les six autres gènes du virus grippal humain circulant A (H2N2); ces réassortiments génétiques ont permis l’émergence des sous-types H2N2 et H3N2 respectivement (Russell, 2005). La souche pandémique H1N1 2009 est un réassortiment du virus de la grippe aviaire, humaine et porcine (Trifonov, 2009).