Cadre réglementaire et opérationnel européen des essais cliniques

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Introduction

La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère, SARS-CoV 2) a été reconnue pour la première fois à Wuhan en Chine en décembre 2019 et s’est rapidement étendue à travers le monde. Le 30 janvier 2020, la pandémie a été déclarée comme urgence de santé publique de portée internationale par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). En janvier 2022, on dénombrait plus de 5 millions de morts de la COVID-19.
Afin d’enrayer la pandémie, les pays ont mis et mettent toujours en place diverses mesures comme les gestes barrières, la restriction de l’accès aux hôpitaux pour les urgences, la limitation des grands rassemblements, le télétravail, la fermeture des commerces non essentiels, les couvre-feux ainsi que les confinements, plus ou moins stricts. Cet ensemble de mesures et les risques encourus en raison de la pandémie ont forcé la population à s’adapter rapidement aux impacts de celle-ci.
Parmi les domaines impactés, on peut notamment mentionner les essais cliniques. En effet, en raison des mesures ainsi que des risques causés par la pandémie, tous les acteurs du secteur des essais cliniques ont dû s’adapter afin de pouvoir continuer les activités de recherche clinique, que ce soit pour maintenir les essais cliniques en cours ou encore pour mettre en place rapidement les essais cliniques afin de traiter ou vacciner contre la COVID-19. Par ailleurs, la gestion de ces essais cliniques lors de la pandémie a mis en exergue de nombreuses possibilités qui sont à prendre en compte pour l’avenir de la recherche clinique.
Cette thèse cherchera alors à présenter les contraintes, mais aussi les opportunités auxquelles les essais cliniques ont dû faire face en raison la pandémie de la COVID-19.

Cadre réglementaire et opérationnel européen des essais cliniques

A. Du Food, Drug, and Cosmetic Act au Règlement européen 536/2014 : Historique de la réglementation encadrant les essais cliniques
1. Chronologie
En 1938, la Food and Drug Administration (Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux [FDA]), l’autorité sanitaire des États-Unis, fut la première agence à publier une réglementation imposant de fournir des preuves de la sécurité d’un médicament avant sa mise sur le marché: le Food, Drug and Cosmetic Act. Cette réglementation fait notamment suite au scandale de l’élixir de sulfanilamide qui provoqua une centaine de décès chez les patients en ayant consommé, du fait de la présence toxique de diéthylène glycol.
En Europe, il faudra attendre l’époque de l’après-guerre et la mise au jour des expérimentations menées sur les humains lors de la Seconde Guerre mondiale pour voir apparaître une réglementation. En 1947, le code de Nuremberg fut publié et instaura un ensemble de notions fondamentales et indissociables : le consentement éclairé, l’absence de coercition, ainsi que la nécessité de formuler de façon appropriée l’expérience scientifique et le bénéfice que pouvaient en recevoir les patients (1).

Textes européens

a) Directive 2001/20/CE
Dans le but de donner un cadre légal à la recherche clinique ainsi que d’harmoniser les pratiques entre les États membres de l’Union européenne (UE), la Directive européenne 2001/20/CE est adoptée par le Parlement européen et le Conseil de l’Union européenne le 4 avril 2001 pour une mise en application le 1er mai 2001 (2). La transposition de cette Directive dans les textes de loi nationaux des États membres devait alors être effective pour le 1er mai 2003 pour une implémentation effective au 1er mai 2004 au plus tard. Certains pays l’ont fait avec du retard, comme la France où plusieurs textes liés à la transposition de la Directive ont été publiés en 2006.
Les dispositions spécifiques concernant la réalisation des essais cliniques s’appliquent à tous les essais cliniques nationaux et internationaux portant sur des médicaments à usage humain, y compris les dérivés du sang. Lors de l’implémentation de cette Directive, des outils communs ont été mis à disposition des États membres pour l’enregistrement et la surveillance harmonisés des essais cliniques dans l’UE et l’Espace Économique Européen (EEE) comme le portail EudraCT ainsi que la plateforme Eudravigilance.
Cette Directive a été transposée dans les lois nationales avec des dispositions et des interprétations spécifiques à chacun des pays membres. On peut constater que, à défaut d’être suffisante pour obtenir une harmonisation complète, cette Directive a permis une progression considérable dans la bonne direction avec des processus qui sont plus proches entre les pays qu’auparavant.
b) Règlement européen No 536/2014
Les disparités persistantes entre les États membres après l’implémentation de la Directive 2001/20/CE ainsi que les constatations de la Commission européenne sur l’augmentation des coûts de réalisation des essais cliniques, l’augmentation du retard au démarrage des essais cliniques ainsi que la baisse du nombre de demandes d’autorisation d’essais cliniques en UE/EEE (3) ont mené à la création de la Clinical Trial Regulation (Règlement européen relatif aux essais cliniques [CTR]) (No 536/2014) adopté par le Parlement européen et le Conseil de l’Union européenne le 16 avril 2014 (4). Ce Règlement abroge la Directive 2001/20/CE et est applicable directement sans transposition dans les États membres : il doit être retranscrit tel quel dans les lois nationales et n’est pas sujet à interprétation, sauf pour certains domaines spécifiques qui resteront sous la responsabilité des États membres. Cette absence de transposition permet à l’UE et l’EEE de disposer d’un cadre législatif unique, sans interprétation nationale. Sa mise en application était initialement prévue pour le 1er janvier 2016, mais a été retardée du fait de difficultés techniques concernant le portail européen, point unique de dépôt des demandes d’autorisation d’essais cliniques (Figure 2). Ce portail a pour but de faciliter les démarches administratives et ainsi accélérer les délais globaux de mise en place d’un essai clinique et rendre l’UE/EEE plus attractive.

Table des matières

Remerciements
Table des matières
Liste des abréviations
Liste des Figures et Tableaux
I. Introduction
II. Cadre réglementaire et opérationnel européen des essais cliniques
A. Du Food, Drug, and Cosmetic Act au Règlement européen 536/2014 : Historique
réglementation encadrant les essais cliniques
1. Chronologie
2. Textes européens
a) Directive 2001/20/CE
b) Règlement européen No 536/2014
c) Directive 2005/28/CE
d) Règlement européen 2016/679 : Règlement Général sur la Protection des Données (RGPD)
3. Autorités réglementaires en Europe
a) EMA
b) HMA
c) Les autorités compétentes nationales
d) Les comités d’éthique
B. Déroulement d’un essai clinique de médicaments
1. Sélection des pays et faisabilité
2. Demande des autorisations réglementaires nécessaires
3. Mise en place de l’étude et inclusion du premier patient
4. Monitoring et maintien des autorisations réglementaires
5. Clôture d’un essai clinique
III. Impacts de la COVID-19 sur les essais cliniques
A. Conduite de l’essai
1. Maintenir ou suspendre l’essai clinique et/ou le recrutement ?
a) Maintien ou suspension d’un essai en cours
b) Inclusion de nouveaux patients dans un essai en cours
c) Démarrage d’un nouvel essai
d) Impact en chiffres
2. Maintien d’un essai pendant la COVID-19
a) Difficultés et déviations liées aux médicaments expérimentaux
b) Déviations liées aux visites prévues par le protocole et abandons
c) Diminution des visites d’inclusion
d) Retard global dans l’achèvement des essais en cours
3. Bilan
B. Protection des patients
1. Consentement
2. Dispensation des médicaments expérimentaux
3. Suivi de sécurité
4. Réduction de la vérification des données sources et des audits
5. Bilan
C. Valeur scientifique de l’étude
1. Irrégularités liées à la collection de données
2. Observance des traitements
3. Comportement et état psychologique des patients
4. Bilan
D. Protection des données
1. Vérification des données sources à distance
2. Livraison des médicaments au domicile des patients
3. Bilan
E. Contraintes réglementaires
1. Situation pour l’essai clinique étudié
2. Ligne directrice européenne
3. Requis réglementaires durant la pandémie par 5 pays européens
a) France
b) Royaume-Uni
c) Pologne
d) Allemagne
e) Espagne
4. Retour à la normale
5. Bilan
IV. Solution et opportunités
A. Activités hors des sites cliniques
1. Consentement
a) Procédure de consentement à distance
b) Consentement électronique
2. Visites de suivi à distance
a) Télémédecine/Téléconsultation associées aux examens locaux
b) Administration/livraison au domicile des patients
3. Monitoring à distance
4. Bilan
B. Design des essais
1. Essais cliniques décentralisés
2. Essais pragmatiques
3. Risk-based monitoring
4. Bilan
C. Facilités réglementaires
1. Facilités réglementaires – essais cliniques hors traitement et prévention de la COVID-19
a) Digitalisation
b) Accélération de la revue
2. Facilités réglementaires – essais cliniques pour le traitement et la prévention
COVID-19
a) Procédures accélérées
b) Simplification des procédures
3. Bilan
V. Conclusion
Annexes