Biologie des espèces plasmodiales

Cycle biologique
Les recherches entreprises ces dernières années, pour la mise sur le marché de nouveaux médicaments et les essais de mise au point d’un vaccin antipaludique, ont considérablement enrichi la connaissance de la biologie du parasite et ont mis en évidence la complexité des relations entre le parasite et ses hôtes. Les plasmodies sont des protozoaires intracellulaires dixènes. Leur cycle biologique est complexe et se déroule chez deux hôtes : l’Anophèle femelle (hôte intermédiaire chez qui on observe le cycle sporogonique) et l’Homme (hôte définitif chez lequel se déroule le cycle schizogonique asexué).

Schizogonie ou multiplication asexuée chez l’Homme 

Schizogonie hépatique ou exo érytrocytaire
Au cours de son repas sanguin, un moustique infesté injecte dans un capillaire des sporozoïtes, formes infestantes contenues dans ses glandes salivaires. Ces sporozoïtes transitent dans les capillaires sanguins pour gagner le foie et pénètrent dans les hépatocytes. Leur développement et leur multiplication repoussent en périphérie le noyau de la cellule et finit par constituer une masse multinucléée appelée schizonte ou corps bleu. La cellule éclate, libère de nombreux mérozoïtes. Certains parasites restent quiescents dans l’hépatocyte, sans se transformer en corps bleu (hypnozoïtes). Après un temps variable, génétiquement déterminé, ces hypnozoïtes entrent en division. Ce phénomène n’existe que chez les espèces P. vivax et P. ovale, expliquant les accès de reviviscence schizogonique tardifs.

Schizogonie érythrocytaire ou endocytaire
Les mérozoïtes libérés gagnent la circulation sanguine, pénètrent par endocytose dans une hématie et deviennent chacun un trophozoïte. Les merozoites présentent une affinité pour tous les globules rouges, quel que soit leur stade. Le processus de pénétration du mérozoïte à l’intérieur de l’hématie se fait en trois étapes : la reconnaissance, la réorientation ou l’adaptation conformationnelle du mérozoïte au globule rouge et la pénétration qui s’accompagne de la libération du contenu des organites apicaux du mérozoïte (rhoptries et micronèmes).Celui-ci se développe, grossit et son noyau se divise. I1 en résulte un schizonte, qui se charge progressivement d’un pigment spécifique d’origine parasitaire, l’hémozoïne ou pigment malarique. La multiplication des noyaux forme dans l’hématie un corps en rosace. Parallèlement, apparaissent dans l’hématie selon l’espèce plasmodiale en cause, des granulations de Schüffner (P. vivax, P. ovale), des tâches de Maurer (P. falciparum) ou des ponctuations de Ziemann (P. malariae). Le corps en rosace, dilaté et mûr, éclate ; cet éclatement est contemporain de l’accès thermique clinique. L’hémozoïne libérée est phagocytée par des leucocytes polynucléaires ou mononucléaires qui deviennent mélanifères. Ils déversent cette charge pigmentaire dans les tissus, au niveau des cellules du système monocytemacrophage (cellules de Küpffer du foie et histiocytes de la rate). Les mérozoïtes libérés vont parasiter une nouvelle hématie et poursuivre le cycle intraérythrocytaire. Chaque cycle schizogonique dure 48 heures chez P. vivax, P. ovale et P. falciparum (fièvre tierce) ou 72 heures chez P. malariae (fièvre quarte). Ce cycle intra-érythrocytaire est responsable de la pathologie liée au paludisme.

Sporogonie ou multiplication sexuée chez l’anophèle 

Après une piqûre sur un paludéen, l’anophèle femelle absorbe toutes les formes sexuées et asexuées (des schizontes, des corps en rosace, des gamétocytes) du parasite. Les éléments asexués sont digérés et seuls les gamétocytes ingérés poursuivent le cycle. Les gamétocytes absorbés, à potentiel sexuel mâle ou femelle parviennent dans l’estomac du moustique. Le gamétocyte mâle se transforme en gamète par exflagellation et le gamétocyte femelle par expulsion du corpuscule chromatinien. Cette exflagellation ne se produit pas dans l’organisme humain, mais peut être obtenue dans le sang humain mis entre lame et lamelle, et grâce à des modifications physico-chimiques. La fécondation du gamète femelle (gamogonie) donne un œuf mobile, encore appelé ookinète ; cet œuf s’implante sous la paroi de l’estomac du moustique en formant l’oocyste, dans lequel, par division, s’individualisent les sporozoïtes (sporogonie). Comme au cours des processus précédents, c’est l’éclatement de la cellule hôte ou de l’oocyste formé qui libère les éléments mobiles. Ces sporozoïtes gagnent préférentiellement les glandes salivaires du moustique : à partir de ce réservoir, ils pourront être injectés avec la salive lors d’une piqûre infestante. Chez le moustique, l’ensemble de ce cycle se déroule en 10 à 40 jours, selon la température extérieure et les espèces en cause.

Les antipaludiques 

Définition
Un antipaludique est un produit naturel ou de synthèse pouvant être administré par voie orale, parentérale ou rectale, à dose unique ou répétée, et qui permet de détruire le Plasmoduim ou de bloquer sa croissance afin de prévenir ou de guérir le paludisme [13].

Classification
Tous les antipaludiques, à l’exception de la quinine et des dérivés de l’artémisinine qui sont des produits naturels ou semi-synthétiques, sont des produits de synthèse. Les antipaludiques peuvent être gamétocytocides ou schizonticides. Nous distinguons les schizontocides érythrocytaires et les schizontocides hépatiques [14, 15].

Les schizontocides érythrocytaires 

Les amino-4-quinoléïnes:
Les molécules principales sont la chloroquine et l’amodiaquine
– La chloroquine :
dosée à 100 mg de base de diphosphate de chloroquine (Nivaquine®), et 300 mg de base (nivaquine forte®). Resochin® et Aralen dosés à 150 mg de base de diphosphate de chloroquine. Il y a le sirop pour enfant dosé à 25 mg de base par cuillérée mesure, ainsi que la forme injectable dosée à 100 mg de base pour 5 ml. Le traitement est de 3 jours : 10 mg/kg/jour deux jours de suite (sans dépasser 600 mg/jour), 5 mg/kg le troisième jour. Cet antipaludique est le moins cher, mais son efficacité est compromise du fait de la chimiorésistance croissante.
– L’amodiaquine :
C’est la flavoquine® ou Camoquin®, il s’agit de comprimés jaunes dosés à 200 mg de base de chlorhydrate d’amodiaquine. Chez les enfants, le sirop est dosé à 50 mg de base pour 5 ml.

Les amino-alcools:
Cette catégorie comprend :
– La quinine :
qui se présente sous forme de comprimé à base de chlorhydrate ou de sulfate de quinine (Quinine lafran®, Quinimax®) ; d’ampoule injectable à base de dichlorhydrate de quinine (paluject®), de formiate de quinine (quiniforme®), de gluconate de quinine (Quinimax®). La posologie est de 25 à 30 mg/kg/jour. La forme injectable est le traitement de choix dans le paludisme grave.
– L’halofantrine :
il se présente sous de comprimés dosés à 250 mg (Halfan®). Le traitement comporte 3 doses à 8 mg/kg/jour toutes les 6 heures. Il est conseillé de renouveler la cure 7 jours plus tard pour éviter la rechute.
– La luméfantrine
– La méfloquine :
il s’agit de comprimés dosés à 250 mg (Lariam®, Méphaquin®). La posologie est de 25 mg/kg en trois prises séparées de 8 h.

Les antifolates :
Ce sont les inhibiteurs de la synthèse de l’acide folique. On distingue les antifoliques et les antifoliniques.
Les antifoliques :
Cette catégorie comprend les sulfamides et les sulfones. Ils inhibent la transformation de l’acide para-amino-benzoïque dont l’hématozoaire a besoin pour sa croissance en bloquant l’activité de la synthétase de l’acide dihydrofolique. Nous avons ainsi les sulfamides à longue durée d’action telles la sulfadoxine (Fanazil®) et la sulfamethopyrazine (Sulfalène®) ; la DDS (diaminodiphénylsulfone : Disulone® ou Dapsone®) sulfone à action rapide. En fait, les antifoliques ne sont pas employés isolément mais en association aux antifoliniques. L’association la plus connue la sulfadoxine-pyriméthamine (Fansidar®).
Les antifoliniques : Il s’agit des diguanides dont le plus connu est le chlorhydrate de proguanil (Paludrine®, Chlorhyguane®) et des diaminopyrimidines dont la pyriméthamine (Malocide®) et le triméthoprime. Ce sont des inhibiteurs de la réductase de l’acide dihydrofolique.

Les antibiotiques
Les cyclines (doxycycline 200 à 400 mg/jour) sont faiblement et lentement schizonticides. On les associe à la quinine pendant 10 jours dans les régions où la sensibilité à P. falcifarum à cet antipaludique a diminué. La clindamycine est également schizonticide.

L’hydroxynaphtoquinone
Nous avons l’atovaquone qui inhibe le transport des électrons dans la mitochondrie, donc la synthèse d’ATP.

Les dérivés de l’artémisinine
L’artemisinine est une lactone sesquiterpène endoperoxide. Les principaux dérivés sont :
– l’artémeter
– l’artesunate
– l’artéether
– le dihydroartémisinine
Ils possèdent la plus grande rapidité d’action ; l’artesunate par exemple réduit le nombre de Plasmoduim d’environ 104 par cycle asexué [16]. Ils sont bien tolérés, le risque de neurotoxicité démontré en expérimentation animale à des doses élevées n’a pas été rencontré chez l’homme aux doses thérapeutiques [17].