Approche théorique de la réactivité des isonitriles en chimie organique

Approche théorique de la réactivité des isonitriles en
chimie organique

DES DONNEES EXPERIMENTALES  SURPRENANTES

Lors de l’étude de la réaction de Ugi-Smiles, plusieurs nouveaux résultats expérimentaux sont apparus et n’ont pas trouvé de rationalisation. 

Effets de solvant et de température

Comme précédemment précisé, le mécanisme de la réaction de Ugi-Smiles est supposé ˆetre le mˆeme que celui de la réaction de Ugi. Rappellons que Ugi a proposé un mécanisme ionique car la réaction éponyme est très efficace dans les solvants polaires protiques comme le méthanol et fonctionne mal dans les solvants apolaires comme le toluène. Or la réaction de Ugi-Smiles s’est avérée ˆetre efficace autant dans le méthanol que dans le toluène (voir Figure 3.1) [103]. Ce résultat est des plus surprenants : normalement, un mécanisme ionique est fortement défavorisé dans le toluène. On peut donc se demander si le mécanisme de la réaction de Ugi-Smiles est le mˆeme dans ces deux solvants ou si une autre voie est préférée dans les solvants apolaires. + H2O MeOH, 40°C, 20h : 74% Toluène, 80°C, 20h : 90% + Et + + OH O H Cy NC NH2 Cl Et N N Cy O H Cl NO2 NO2 Figure 3.1 – Effets de solvants sur la réaction de Ugi-Smiles [103]. De plus, alors que la réaction de Ugi se fait à température ambiante, aucun couplage n’est observé dans ces conditions avec la réaction de Ugi-Smiles. Il faut chauffer modérément le milieu réactionnel pour qu’un produit puisse ˆetre observé.

Effets de phénols

Effets de substituants

Lors de l’étude des effets du phénol sur la réaction, d’autres résultats étonnants sont apparus. Un groupement nitro est supposé avoir le mˆeme effet électronique s’il est placé en ortho ou en para de l’hydroxyle. Ceci est vérifié par le fait que les 2-nitrophénol (1) et 4-nitrophénol (2) donnent des rendements similaires dans la réaction de Ugi-Smiles (Tableau 3.1). Cependant, l’introduction d’un groupement méthyle sur ces systèmes change complètement le comportement de ces phénols : avec le 2-nitro-4-méthylphénol (3), la réaction se fait avec un rendement quantitatif, alors qu’avec le 4-nitro-2-méthylphénol (4) aucune réaction n’a lieu. Mais lorsque le substituant ajouté est un méthoxy, la réaction reste quantitative avec le 2-nitro-4-méthoxyphénol (5) et elle se fait modérément avec le 4-nitro-2-méthoxyphénol (6). Les effets électroniques ne peuvent ˆetre invoqués pour expliquer cette différence. L’encombrement stérique n’est pas non plus un bon argument puisqu’aucune réaction n’a lieu avec le 2-vinyl-4-nitrophénol (7) ou le 2-allyl-4-nitrophénol (8), mais un produit peut ˆetre isolé si on ajoute en ortho de ce dernier une piperazine (10).

Effets de phénols

Le mécanisme proposé par Ugi fait intervenir le pKa de l’acide lors de l’étape de protonation de l’imine ainsi que la nucléophilie de la base associée lors de l’attaque du nitrilium. Les thiophénols semblent donc ˆetre des composés plus réactifs que leurs partenaires oxygénés : le pKa du 4-nitrothiophénol vaut 5,1 contre 7,2 pour le 4-nitrophénol et le thiophénolate est plus nucléophile que le phénolate. Cependant et toutes choses égales par ailleurs, la réaction se fait avec des rendements inférieurs à 10% lors de l’utilisation de thiophénols, contre 72% avec des phénols (voir Figure 3.2) [108]. Le meilleur rendement obtenu avec des thiophénols a été de 30% et l’a été avec le 4-trifluorométhyl-2-nitrothiophénol (Figure 3.3), bien loin des rendements quantitatifs obtenus avec des phénols. X=O : 72% (MeOH, 40°C, 16h) X=S : <10% (MeOH, 60°C, 16h) + H2O + Et + + XH O H Cy NC NH2 Cl Et N N Cy X H Cl O2N NO2 Figure 3.2 – Comparaison entre phénol et thiophénol dans la réaction de Ugi-Smiles [103, 108]. Nous avons pour l’instant surtout évoqué l’utilisation du groupement nitro pour activer le phénol et permettre à la réaction d’avoir lieu. Cependant l’utilisation d’ester est tout aussi efficace. La réaction peut ainsi se faire avec le salicylate de méthyle avec des 3.3. Effets de phénols 41 + Et + + OH O H Cy NC MeOH, 40/60°C, 20h GAE NH2 Cl – H2O Et N N Cy O H Cl GAE Phénol Rdt (%) Phénol Rdt (%) (1) OH NO2 74% (2) OH NO2 72% (3) OH NO2 Me 96% (4) OH NO2 Me – (5) OH OMe NO2 98% (6) OH NO2 OMe 62% (7) OH NO2 – (8) OH NO2 – (9) OH NO2 N N 88% (10) OH NO2 N N 58% Tableau 3.1 – Variations du phénol dans la réaction de Ugi-Smiles. Les rendements proviennent de la Ref. [103]. Rdt = rendement. rendements proches de 80% [94, 103]. Lors de l’utilisation de son équivalent soufré, le thiosalicylate de méthyle, un produit de couplage à quatre composants est isolé mais ce n’est pas le thioamide attendu : dans ce cas particulier, la réaction s’arrˆete à l’intermédiaire thioimidate avec 84% de rendement, le réarrangement n’ayant pas lieu (voir Figure 3.4) [108]. Romain Ramozzi a observé récemment des comportements similaires lors de l’utilisation du 2,4,6-trichlorophénol dans le couplage Ugi-Smiles. Une hypothèse évoquée pour le thiosalicylate de méthyle a été la plus faible différence de stabilité entre le thioimidate et le thioamide qu’entre l’imidate et l’amide. Cependant, outre que cela n’explique pas pourquoi on isole parfois le produit issu du réarrangement de Smiles mˆeme avec certains thiophénols, cette explication n’est pas valable pour le 2,4,6-trichlorophénol. 

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Effets d’amines

+ H2O + + Cy NC + NH2 Cl iBu N N Cy S H Cl CF3 H O SH NO2 CF3 Toluène, 90°C, 48h 30% NO2 Figure 3.3 – Utilisation du 4-trifluorométhyl-2-nitrothiophénol dans la réaction de UgiSmiles [108]. + H2O tBu NC iBu N N tBu S H H O SH MeOH, 60°C, 48h 84% OMe O MeO NH2 iBu N H N tBu S OMe O OMe O OMe OMe Figure 3.4 – Utilisation du thiosalicylate de méthyle dans la réaction de Ugi-Smiles et isolation du thioimidate associé [108].

Effets d’amines

Les amines aliphatiques et benzyliques primaires donnent de bons rendements dans la réaction de Ugi-Smiles. Le réarrangement de Smiles ne peut avoir lieu avec des amines secondaires (ou tertiaires) : on pourrait alors supposer qu’un couplage se fait et qu’on isole l’intermédiaire imidate. Cependant, dans ces cas aucun produit n’est observé. L’aniline est quant à elle un partenaire efficace et classique dans les réactions de Ugi et permet de synthétiser des amides aromatiques particulièrement stables. Or aucun produit n’est observé lors de son utilisation dans la réaction de Ugi-Smiles, mˆeme en préformant l’imine (voir Figure 3.5) [103]. + H2O + + Et O H NH2 Et N N Cy O H MeOH, 60°C NO2 N Et Cy NC + OH NO2 ou Figure 3.5 – Utilisation de l’aniline dans la réaction de Ugi-Smiles

Objectifs de la thèse 

L’ensemble de ces résultats expérimentaux reste donc à expliquer. Leur explication permettrait d’améliorer notre compréhension de ce couplage à quatre composants et ensuite d’en étendre la portée. Ces travaux de thèse ont donc commencé dans ce but, et il apparaissait clair que pour cela il fallait étudier le mécanisme de la réaction de Ugi-Smiles. Au commencement de cette thèse, notre but était donc multiple : 

Table des matières

I Avant-Propos
Contexte
Remerciements
Table des matières
II Introduction
1 Les isonitriles
1.1 Structure
1.2 Abondance naturelle
1.3 Synthèse
1.3.1 Historique
1.3.2 Synthèses de Ugi
1.3.3 Choix de la synthèse
1.4 Réactivité
1.4.1 Acidité du proton en α
1.4.2 Réaction avec des radicaux
1.4.3 α-additions
1.4.4 Insertions
1.5 Description orbitalaire
2 Les réactions multicomposants
2.1 Réactions multicomposants
2.2 Historique
2.3 Les réactions multicomposants avec des isonitriles
2.3.1 La réaction de Passerini
2.3.2 La réaction de Ugi
2.4 Utilisation de phénols dans les réactions de Passerini et de Ugi
2.4.1 Le réarrangement de Smiles
2.4.2 Variations de la réaction de Ugi-Smiles
3 Des données expérimentales surprenantes
3.1 Effets de solvant et de température
3.2 Effets de substituants
3.3 Effets de phénols
3.4 Effets d’amines
3.5 Objectifs de la thèse
III Méthodologie
4 Méthodes de calcul
4.1 Introduction
4.2 Bases d’orbitales
4.2.1 Position du probléme
4.2.2 Fonctions gaussiennes
4.2.3 Bases de Pople
4.2.4 Orbitales de polarisation et orbitales diffuses
4.2.5 Exemple
4.2.6 Choix des bases
4.2.7 Temps de calcul
4.3 Calculs d’énergies
4.3.1 Calculs Hartree-Fock et post-HF
4.3.2 DFT
4.3.3 Fonctionnelles d’échange-corrélation
4.3.4 Différents niveaux d’approximation
4.3.5 Fonctionnelles hybrides
4.3.6 Fonctionnelles du Minnesota
4.3.7 Temps de calcul
4.3.8 Energies calculées
4.4 Description du solvant
4.5 Démarche de recherche
5 Recherche d’un mécanisme en chimie théorique
5.1 Qu’est-ce qu’un mécanisme ?
5.1.1 Notion d’hypersurface d’énergie potentielle
5.1.2 Chemin d’énergie minimum
5.1.3 Recherche de mécanisme
5.2 Illustration graphique
5.3 Les chaˆınes d’états
5.4 La méthode PEB
5.4.1 La méthode de la chaîne
5.4.2 La méthode PEB
5.4.3 Les échecs de la méthode PEB
5.5 La méthode NEB
5.6 La méthode de la corde
6 Etudes locales des fonctions de l’espace
6.1 La théorie Atoms In Molecules (AIM)
6.1.1 Notions d’attracteurs et de bassins
6.1.2 Laplacien de la densité
6.1.3 Echecs de la m´ ´ ethode AIM
6.2 La Fonction de Localisation des Electrons (ELF)
6.2.1 Probabilité conditionnelle
6.2.2 La fonction ELF
6.2.3 Bassins de la fonction ELF
6.3 La méthode NCIPlot
IV Résultats
7 Etude de la réaction de Nef
7.1 Introduction
7.2 Mécanisme de la réaction
7.3 Méthodologie
7.4 Mesure expérimentale de l’énergie d’activation
7.5 Influence du solvant
7.6 Influence de l’isonitrile
7.7 Influence de l’acyle
7.8 Influence du dérivé d’acide
7.9 Rationalisation
7. Conclusion
8 Mécanisme des réactions de Ugi
8.1 Introduction
8.2 Mécanismes possibles
8.3 Profil énergétique de la réaction de Ugi-Smiles
8.4 Profil énergétique de la réaction de Ugi-Mumm
8.5 Effets de l’entropie
8.6 Conclusion
9 Influence des liaisons hydrogènes sur les SNAr
9.1 Introduction
9.2 Résultats expérimentaux
9.3 Réactions intermoléculaires
9.4 Réactions intramoléculair
9.5 Digression méthodologique
9.6 Conclusion
Effets de substituants sur le couplage Ugi-Smiles
.1 Introduction
.2 Influence de l’amine
.3 Influence du carbonyle
.4 Influence de l’isonitrile
.5 Influence du phénol
.5.1 Variations sur les dérivés du para-nitrophénol
.5.2 Activation du cycle aromatique
.5.3 Effets des thiophénols
.6 Conclusion
V Conclusion et perspectives
Conclusions et Perspectives
Conclusions
Perspectives
VI Annexes
A Diagramme orbitalaire du méthyl isonitrile
B Potentiel LEPS
C Equations cinétiques
Bibliographie

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