Appendicite Aigue

La cirrhose, terme de l’évolution de toute maladie chronique du foie, est une pathologie fréquente et grave de par ses complications redoutables. En effet l’insuffisance hépatocellulaire, les hémorragies digestives par hypertension portale et la dégénérescence maligne (carcinome hépatocellulaire) sont les facteurs engageant le pronostic . Les principales causes de la cirrhose restent l’infection par les virus de l’hépatite B(VHB), de l’hépatite C(VHC) et l’intoxication alcoolique .

En milieu intertropical l’infection par le virus de l’hépatite B constitue un problème de santé publique majeur et est à l’origine de la plupart des cirrhoses dans cette région .

L’Afrique subsaharienne reste l’une des régions les plus touchées avec l’Asie du sud. La prévalence globale de l’AgHBs dans la population générale est supérieure à 8% en Afrique Subsaharienne. Les traitements actuels disponibles, avec les analogues nucléos(t)iques et l’interféron, permettent un arrêt de la réplication du virus et de ce fait une stabilisation voire une régression de la maladie hépatique. Le Ténofovir est un puissant antiviral avec une efficacité prouvée. Son intérêt réside dans sa forte barrière génétique vis-à-vis du virus de l’hépatite B  . Toutefois le risque majeur de cette molécule est la survenue d’une atteinte rénale . Au Mali l’infection par le virus de l’hépatite B constitue un problème de santé publique avec une prévalence de l’antigène HBs dans la population générale allant de 13,9% à 15,5%.La fréquence de ce virus au cours des maladies chroniques du foie a été rapportée entre 55 à 71% au cours de la cirrhose et entre 55 et 62,2% au cours du carcinome hépatocellulaire.

TENOFOVIR ET CIRRHOSE 

Le virus de l’hépatite B est l’un des virus le plus agressif pour le foie son portage actif et chronique engendre une destruction progressive des hépatocytes et une formation exagérée de fibrose et de nodule de régénération hépatocytaire qui définissent la cirrhose. Parmi les molécules utilisées contre ce virus, le Ténofovir est un analogue nucléotidique, puissant inhibiteur du virus. Son avantage réside dans son efficacité mais surtout l’absence de résistance du virus après plusieurs années de recul.

Le contrôle de la réplication du virus au cours de la cirrhose a pour résultat :
– Une stabilisation des lésions de la cirrhose voire la régression partielle
– Une amélioration de la fonction hépatocellulaire
– Une diminution du risque de la carcinogenèse .

Ténofovir

Mode d’action

Le Ténofovir disoproxil fumarate(TDF) est un analogue du diester nucléosidique acyclique de l’adénosine monophosphate. Il nécessite une hydrolyse initiale du diester (par les estérases non spécifiques du sang et des tissus) pour sa conversion en Ténofovir et des phosphorylations subséquentes par des enzymes cellulaires favorisant la formation du diphosphate de Ténofovir, un strict terminateur de chaîne. Le diphosphate de Ténofovir inhibe l’activité de la polymérase du VHB.

Pharmacocinétique

• Absorption
Après administration par voie orale d’une seule dose de 300 mg, la concentration sérique maximale (Concentration maximale) du Ténofovir est atteinte en 1,0 +/- 0,4 heure. La biodisponibilité orale du Ténofovir chez des patients à jeun est d’environ 25 %. L’administration du TDF après un repas riche en lipides accroît la biodisponibilité orale, augmente son assimilation et sa Concentration maximale.

• Distribution
La liaison in vitro du Ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines est respectivement inférieure à 0,7 % et 7,2 % pour une concentration de Ténofovir comprise entre 0,01 et 25 μg/mL. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 1,3 ±0,6 L/kg et 1,2 ± 0,4 L/kg respectivement après l’administration de Ténofovir par voie intraveineuse aux doses de 1,0 mg/kg et 3,0 mg/kg.

• Métabolisme
Des études in vitro indiquent que le Ténofovir n’est pas un substrat des enzymes du CYP450 humain. Après administration par voie intraveineuse de Ténofovir, environ 70 à 80 % de la dose se retrouvait dans les urines sous forme de Ténofovir inchangé dans les 72 heures suivant l’administration. Après l’administration répétée de 300 mg de TDF par voie orale (pris avec des aliments), 32 ± 10 % de la dose administrée se retrouve dans les urines sur une période de 24 heures.

• Excrétion
L’élimination du Ténofovir s’effectue à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Il peut y avoir une compétition pour l’élimination avec d’autres composés également éliminés par voie rénale.

• Effets des aliments sur l’absorption orale
L’administration du Ténofovir après un repas riche en lipides (~700 à 1 000 kcal contenant de 40 à 50 % de gras) accroît la biodisponibilité orale et augmente l’ASC du Ténofovir d’environ 40 % et la Concentration maximale d’environ 14 %. Les aliments retardent l’atteinte de la Concentration maximale du Ténofovir d’environ 1heure. La Concentration maximale et l’ASC du Ténofovir sont de 326 ± 119 ng/mL et de 3 324 ±1 370 ng•h/mL suivant l’administration de doses répétées de 300 mg de Ténofovir, pris une fois par jour avec des aliments, lorsque le contenu du repas n’était pas contrôlé.

• Populations particulières et états pathologiques :
– Pédiatrie
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du Ténofovir a été évaluée chez 8 patients adolescents atteints du VIH (de 12 à < 18 ans). Tous les patients pédiatriques étaient sous TDF en association avec un inhibiteur de protéase renforcé au ritonavir. L’exposition au Ténofovir observée chez les patients adolescents recevant une dose orale quotidienne de TDF de 300 mg était semblable à l’exposition observée chez les adultes recevant une dose de TDF de 300 mg, une fois par jour.
– Gériatrie
Des études pharmacocinétiques n’ont pas été effectuées chez les personnes âgées.
– Groupes ethniques
Les données sur les groupes raciaux et ethniques (à l’exception des patients d’ascendance européenne) étaient insuffisantes pour déterminer de manière adéquate les différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations.
– Sexe
Il n’y aurait aucun effet important du genre sur la pharmacocinétique du TDF
– Insuffisance rénale 
La pharmacocinétique du Ténofovir est modifiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Par conséquent, l’intervalle entre les administrations de Ténofovir doit être adapté,  chez les patients dont le taux initial de clairance de la créatinine est inférieur à 50 mL/min. Ces recommandations concernant l’adaptation de l’intervalle entre les administrations sont basées sur des données pharmacocinétiques à dose unique chez des sujets non infectés par le VHB en présence de divers degrés d’insuffisance rénale, y compris l’insuffisance rénale au stade ultime nécessitant une hémodialyse. L’innocuité et l’efficacité de ces recommandations concernant l’ajustement de l’intervalle entre les administrations n’ont pas fait l’objet d’une évaluation clinique chez des patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave. Par conséquent, la réponse clinique au traitement ainsi que la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients. Une surveillance systématique de la clairance de la créatinine calculée et du phosphore sérique doit être effectuée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min .