LA CHLOROQUINE

Historique

La chloroquine est le chef de file des amino-4-quinoléines nées entre les deux guerres de recherche allemandes menées à partir du cycle de base de la mépacrine, dans le but de trouver des substituts à la quinine. Ces recherches ont abouti à la préparation de la Resochin (en 1934) connue sous le nom de chloroquine aujourd’hui, puis de la Sontochin. Pendant la seconde guerre mondiale, l’armée américaine entreprit un programme de recherche en vue de synthétiser des molécules dont l’activité et la tolérance seraient supérieures à celles de la mépacrine. Des nombreuses molécules synthétisées et testées pour leur activité antiplasmodiale, la chloroquine (Resochin) s’est démarquée et a été autorisée pour des essais cliniques. Ses chercheurs venaient de redécouvrir les qualités de la chloroquine (en 1943) et synthétisèrent l’amodiaquine. D’autres dérivés ont été décrits, comme l’amopyroquine, l’hydroxychloroquine, la dabéquine, la tébuquine, la bispyroquine.

Structure
Diphosphaste de Chloro 7(diéthylamino – 4 méthyl – butylamino)- 4 quinoline; C18H26CI N3, 2H3PO4

Relation Structure activité

Les amino-4-quinoléïnes sont des dérivés de la chloro-7-quinoléïne substitués en 4 par une chaîne de type dialkylamine. Les 5 atomes de carbones entre les deux atomes d’azotes de la chaîne latérale semblent conférer à la chloroquine sa grande activité antipaludique.
Il existe dans la chaîne latérale un centre de chiralité mais les deux énantiomères ne semblent pas avoir de différence d’activité. Le produit utilisé est alors le racémique.

Mécanisme d’action

Les amino-4-quinoléines ainsi que les aryl-amino-alcools sont des schizonticides sanguins. Un schizonticide sanguin est un produit actif contre les formes asexuées (responsables des manifestations cliniques) du plasmodium dans le sang et guérit l’accès de paludisme.
Le Plasmodium possède la particularité à accumuler le groupe de schizonticides sanguins sus énuméré. Ce phénomène explique la sélectivité d’action de ces derniers. Pour expliquer ce phénomène, il a été évoqué l’existence d’un récepteur dans le parasite (ADN, ferriprotoporphyrine (FP) ou phospholipide membranaire) et/ou l’effet d’un gradient de Ph. [7] Il est généralement admis que les 4-amino-quinoléines et les aryl-aminoalcools dérangent la détoxification de l’hème issue de la dégradation de l’hémoglobine. Les trophozoïtes et les schizontes au stade primaire ingèrent par phagocytose la majorité de l’hémoglobine avec le cytoplasme de l’érythrocyte hôte du parasite. L’ensemble ingéré est transporté vers la vacuole digestive centrale du plasmodium. Dans la vacuole, l’hémoglobine est digérée en peptides, qui sont ensuite transportés dans le cytoplasme du parasite. [8] L’hème libéré de la molécule est aussitôt oxydé en protoporphyrine ferrique toxique et inhibitrice des protéases (dans le cytoplasme du parasite). Une polymérisation intervient ensuite sous l’influence de l’hème polymérase, produisant un matériel cristallin, insoluble, l’hémozoïne ou pigment malarique (non toxique) qui précipite dans le cytoplasme du parasite au cours de la maturation. [5] La présence de la chloroquine crée une compétition entre l’antipaludique et la protéine pour la FP au bénéfice de la CLQ. Il se produit alors un complexe lytique qui induit une perméabilité anormale provoquant la fuite du potassium du parasite et de l’hématie. Cette modification de la perméabilité entraîne la destruction des membranes et la mort du parasite. [9] Une partie de l’hème diffuse apparemment dans le cytoplasme du parasite où elle sera détruite par le glutathion réduit (transporteur H). En conclusion, les différentes sources s’accordent sur le fait que la polymérisation de l’hème, la dégradation oxydative et la dégradation par le GSH (glutathion réduit) de l’hème sont inhibés par les amino-4-quinoléines et les arylamino-alcools.

Indications 

La Chloroquine est utilisée en : – Parasitologie : pour le traitement curatif et préventif du paludisme – Rhumatologie : pour le traitement symptomatique d’action lente de la polyarthrite rhumatoïde ; – Dermatologie : contre le lupus érythémateux discoïde, contre le lupus érythémateux sub-aigu dans le traitement d’appoint ou prévention des rechutes du lupus systémiques pour la prévention des lucites.

Contre-indications

La chloroquine doit être utilisée avec prudence en cas de maladies hépatiques où de grave désordre gastro-intestinaux ou neurologique ou sanguins. Si de tels désordres surviennent au cours du traitement le médicament doit être arrêté. Pour les patients recevant un traitement à long terme, un contrôle ophtalmologique et neurologique est recommandé tous les trois à six mois.

 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés en chimioprophylaxie, incluent des éruptions cutanées, prurit, pigmentation ardoisé en particulier des angles et des muqueuses, des troubles digestifs à type de nausée vomissement et diarrhée, des troubles transitoires de l’accommodation visuelle. Aux doses élevées, lors de traitements prolongés, il a été noté des lésions oculaires: opacification cornéenne régressant à l’arrêt du traitement, rétinopathie pigmentaire et cécité parfois irréversible et plus rarement des troubles neuromusculaires. Exceptionnellement la chloroquine a été accusée de déclencher des poussées évolutives chez les sujets atteints de psoriasis et de pouvoir déclencher la survenue d’une crise aiguë chez les patients atteints de porphyrie intermittente.

Interaction médicamenteuse. Risque d’induction d’arythmie ventriculaire si la chloroquine est donnée en même temps que l’halofantrine ou d’autre médicament arythmogène comme l’amiodarone. Risque de convulsion si la chloroquine est associée à la méfloquine. Une utilisation concomitante d’or ou de phénylbutazone doit être évitée à cause de la tendance qu’ont ces molécules à entraîner des dermatites. L’absorption de la chloroquine peu être réduite par l’administration concomitante de topiques gastro-intestinaux et son métabolisme peut être inhibée par la cimétidine.