Amélioration de l’activité antivirale

L’amélioration de l’activité biologique d’un composé peut passer par des modifications structurales ponctuelles. Dans le cas des antiviraux nucléosidiques, cela peut concerner la modification du lien glycosidique (C-nucléosides), des modifications sur le sucre (en position 1’ ou 2’) ou encore des fonctionnalisations sur l’hétérocycle. Une autre voie pour l’amélioration de l’activité d’un nucléoside est sa délivrance via différents systèmes : des prodrogues, des nanovecteurs ou des conjugués avec des adresseurs. Outre des activités biologiques détaillées plus loin, les C-nucléosides présentent l’avantage d’être stables à l’hydrolyse acide et enzymatique contrairement à leurs homologues azotés. Ils sont ainsi résistants à la dégradation par les phosphorylases coupant le lien N-glycosidique entre le sucre et la base correspondante (Etape 4 du cycle de dégradation de l’adénosine, Schéma 1). La synthèse des C-nucléosides passe par la formation d’un lien C-C entre un sucre, principalement le ribose sous sa forme protégée, et un hétérocycle analogue d’une base. Trois stratégies principales peuvent ainsi être envisagées : (i) la création du lien C-C à partir d’un sucre puis la formation de l’hétérocycle, (ii) un couplage direct entre le sucre et l’hétérocycle, et enfin (iii) la fonctionnalisation Il existe de nombreuses méthodes permettant la création d’une liaison C-C en position anomère d’un sucre. L’une des stratégies les plus simples consiste à réaliser une substitution nucléophile en position anomère à partir de 1-O-acétyl-, 1-chloro- ou encore 1-sélénoglycosides dans le cas de réactions radicalaires. Ces réactions permettent d’accéder aux composés 1-cyano-, 1-carboxy- (Schéma 3), 1- alcényl- ou 1-alcynylglycoside via des réactions avec des organométalliques (Schéma 4).

Amélioration de l’activité antivirale

La deuxième principale stratégie utilisée pour créer un lien C-C sur la position anomère d’un glycoside est une réaction avec la fonction aldéhyde du sucre. Il est ainsi possible de faire intervenir l’aldéhyde dans une réaction multicomposante de type cyclocondensation aldolique comme la synthèse de Hantzsch permettant la formation des 1,4-dihydropyridines,35 ou la réaction de Biginelli donnant accès aux dihydropyrimidinones (Schéma 6).36 La fonction aldéhyde d’un sucre peut également réagir selon des réactions d’oléfination de Wittig comme la réaction de Horner-Wadsworth-Emmons ou une réaction tandem Wittig-Michael. Comme les réactions de substitution en position anomère, les oléfinations permettent d’accéder à des Butora et al.37 ont ainsi synthétisé la 9-déaza-2’-C-méthyladénosine en faisant réagir un 2’-C-ribose protégé avec le cyanométhylphosphonate de diéthyle par une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons, suivie d’une addition intramoléculaire pour former le C-glycoside. Le cycle pyrrolique a ensuite été construit par une réaction de Claisen avec le formiate de méthyle, puis une cyclisation de Kirsch en présence de DBU (Schéma 7).

Synthèse par couplage entre le sucre et l’hétérocycle

La deuxième stratégie pour la synthèse des C-nucléosides consiste à réaliser une réaction de couplage entre le sucre protégé et un hétérocycle déjà fonctionnalisé. Le lien C-C peut, par exemple, être créé en effectuant des réactions faisant intervenir des réactifs organométalliques telles que des substitutions sur des halofuranoses,38 des additions sur la fonction aldéhyde de furanose39,40 ou encore sur la fonction lactone de furanone39,41 (Schéma 8). Le couplage entre un glycoside et un hétérocycle peut également être effectué en utilisant un époxyde, lui-même obtenu à partir du glycal correspondant. Néanmoins, l’époxydation de furanoglycals s’effectuant préférentiellement en anti du substituant en position 3, cette méthode ne permet d’obtenir les réactions pallado-catalysées développées par Trost43,44 sont des outils permettant la synthèse de différents nucléosides avec une excellente énantiosélectivité. La L-showdomycine a ainsi été synthétisée à partir du 2,5-dibenzoyloxy-2,5-dihydrofurane en utilisant une réaction de substitution .

Enfin, les réactions de couplage catalysées par des acides de Lewis telles que la réaction de Friedel- Crafts constituent aussi une approche simple pour la préparation des C-nucléosides, particulièrement dans le cas des sucres activés grâce à la formation d’oxonium (Schéma 12). Néanmoins ces réactions ont généralement un rendement moyen de l’ordre de 40 % et ne sont pas toujours diastéréosélectives. Son et Fu47 ont ainsi développé la synthèse de 2’-désoxy-C-nucléoside par une cycloaddition [4+1] catalysée au cuivre, entre des énones et des diazoesters (Schéma 13). Les 2,3-dihydrofuranes ainsi formés sont obtenus avec un bon rendement et une bonne stéréosélectivité. Une hydrogénation suivie d’une réduction de l’ester et une déprotection du groupement triméthylsilyléthyle donne finalement le désoxy-C-nucléoside.