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IRM conventionnelle : T1, T2 et FLAIR
A ce jour, la majorité des images en clinique repose sur l’acquisition et l’interprétation du temps de relaxation (T1 et T2), dont le contraste dépend des propriétés intrinsèques du tissu ; sur le type d’acquisition (séquence d’imagerie et paramètres d’acquisition) et sur des facteurs matériels (géométrie de la bobine du récepteur radiofréquence (RF), sensibilité, positionnement du patient, chargement et gains de l’amplificateur de signal électronique).
Les images pondérées en T1 sont produites en utilisant des temps TE (temps d’écho) et TR (temps de répétition) courts en séquence d’écho de spin. Le contraste de l’image est principalement déterminé par les propriétés T1 du tissu. Inversement, les images pondérées en T2 sont produites en utilisant des temps TE et TR plus longs. Dans ces images, le contraste est principalement déterminé par les propriétés T2 du tissu. En général, les images pondérées en T1 et en T2 peuvent ˆetre facilement différenciées en regardant le liquide cérébro-spinal (LCS). Le LCS est sombre (hyposignal) pour les images pondérées en T1 et clair (hypersignal) pour les images pondérées en T2 (figure 1.1).
L’IRM pondérée en T1 peut également ˆetre réalisée en injectant du gadolinium (Gd) (figure 1.1). Le Gd est un agent de contraste paramagnétique non toxique. Lorsqu’il est injecté, il modifie l’intensité du signal en raccourcissant le temps de relaxation longitudinal T1 et transversal T2. Ainsi, le Gd produit un hypersignal sur les images pondérées en T1. Les images améliorées par le Gd sont particulièrement utiles pour examiner les structures vasculaires et la dégradation de la barrière hémato-encéphalique (e.g. tumeurs, abcès, inflammation en sclérose en plaques…). Une troisième séquence couramment utilisée est la séquence FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery). La séquence FLAIR (figure 1.1) est basée sur la technique d’inversion-récupération. Elle est similaire à une image pondérée en T2, à la différence que l’on introduit un temps d’inversion TI annulant le signal du fait de son long T1. Ainsi, les anomalies restent en hypersignal mais le LCS est atténué et apparaˆıt sombre sur l’image (hyposignal). Cette séquence est très sensible à la pathologie et facilite la différenciation entre le LCS et les anomalies (e.g. les lésions de la sclérose en plaques).
IRM non conventionnelle
Ces vingt dernières années, différentes techniques d’imagerie en IRM ont été développées et appliquées pour trouver de nouveaux marqueurs IRM, qui seraient plus proches des phénomènes physiopathologiques de la maladie et cela soit en s’intéressant aux mouvements des molécules d’eau (imagerie de diffusion), soit à l’organisation architecturale moléculaire (imagerie de transfert d’aimantation), soit par les modifications biochimiques (imagerie spectroscopique). Toutefois, ces méthodes ne sont pas recommandées en pratique clinique courante car elles nécessitent des protocoles d’acquisition IRM plus complexes et plus longs en termes de temps machine, et des procédures de post-traitements dédiés.
Imagerie de diffusion
La première image de diffusion chez l’homme a été réalisée par Le Bihan and Breton en 1985. Cette séquence apporte des information non disponibles avec les séquences d’IRM traditionnelles ou morphologiques. Elle permet d’évaluer le mouvement des molécules d’eau qui peut ˆetre modifié en cas de processus pathologique.
Le phénomène de diffusion reflète le mouvement aléatoire des molécules d’eau, appelé mouvement brownien. Au sein des tissus biologiques, le mouvement de l’eau est dirigé suivant l’architecture tissulaire qui l’entoure. En effet, au niveau du LCS, la diffusion est importante et isotrope (i.e. identique dans toutes les directions), alors qu’au niveau de la substance blanche (SB) elle est faible et anisotrope (i.e. préférentielle dans une direction donnée). La diffusion de l’eau dans les fibres de la SB est privilégiée parallèlement aux fibres (D//) et restreinte perpendiculairement aux fibres (D⊥).
— DWI et ADC
L’acquisition d’une image pondérée en diffusion (DWI 1) se fait à l’aide d’une image sans gradient (b 2=0), c’est à dire pondérée en T2, notée S0 et d’autant d’images de gradient de diffusion (b>0, notées Si) que de directions d’acquisition. Le premier gradient introduit le déphasage des protons en fonction de leur position, tandis que le second gradient inverse les modifications apportées par le premier gradient. S’il y a des mouvements de protons, le second gradient ne pourra pas annuler complètement les changements induits par le premier gradient. En conséquence, il y aura une atténuation du signal.
Imagerie de transfert d’aimantation
L’imagerie de transfert d’aimantation (MTI 4), initialement proposée par Wolff and Balaban en 1989, a été largement utilisée pour étudier la microstructure tissulaire dans le cerveau. Le transfert d’aimantation offre des avantages qui se sont révélés utiles dans l’étude des troubles de la substance blanche, le développement du cerveau, le vieillissement et les maladies neurodégénératives.
Le signal IRM provient pour la plus grande part des protons des molécules d’eau libre. Il existe également de l’eau liée aux macromolécules (protéines, membranes, myéline) mais le signal de leurs protons n’est pas significatif car leur T2 est très court. La technique de transfert d’aimantation est basée sur la quantification indirecte de changement d’états entre ces protons (Hoa, 2007).
Une onde de radiofréquence sélective (MT-pulse) est appliquée 5 afin de saturer les protons liés. Les échanges permanents entre eau libre et eau liée aux macromolécules, entraˆınent un transfert de la saturation des protons liés vers les protons libres. On observe donc une réduction du signal IRM (figure 1.4). Cette baisse relative du signal IRM est quantifiée par le taux de transfert d’aimantation MTR 6 (figure 1.5) .
Un faible MTR indique que la réduction du signal est inférieure à la normale en raison d’une capacité réduite des macromolécules à échanger une aimantation avec les molécules d’eau environnantes. En conséquence, cet indice fournit une estimation de l’étendue de la perturbation tissulaire de la SEP, et le MTR est modifié lorsque la myéline ou d’autres structures cellulaires (par exemple, les neurones) sont endommagées. La myéline influe fortement sur la MTR, mais elle peut également ˆetre influencée par l’inflammation et la densité axonale.
Le MTR est considéré comme un marqueur de l’abondance de la myéline dans le cerveau. Des augmentations ou diminutions significatives du transfert d’aimantation au cours du temps peut donc ˆetre utilisé pour mesurer les processus de remyélinisation et de démyélinisation (Chen et al., 2008).
La spectroscopie par resonance´ magnetique´
La spectroscopie par résonance magnétique (MRS 7) est une technique d’imagerie permettant une étude du métabolisme cérébral. Son concept repose sur la détection de métabolites cérébraux, et l’étude des variations de leur concentration pour caractériser différentes pathologies. En pathologie cérébrale, on utilise essentiellement la spectroscopie du proton car on le retrouve en concentration importante dans le cerveau. Le signal RMN des protons alors obtenu fourni des renseignements sur les concentrations d’un certain nombre de métabolites Les˙ principaux métabolites détectables sont :
– Le N-Acétyl-Aspartate (NAA), marqueur de l’intégrité ou du fonctionnement axonal. Il diminue en cas de mort neuronales ;
– La Choline (Cho), marqueur du métabolisme phospholipidique et de la densité cellulaire. Elle augmente en cas d’inflammation ;
7. ”Magnetic Resonance Spectroscopy” en anglais Neuroimagerie : analyse d’images quantitatives
– La Créatine (Cr), marqueur du métabolisme énergique cellulaire ;
– Le Myoinositol (Ins), marqueur de l’inflammation et de la gliose ;
– Le Glutamate (Glu), neurotransmetteur, indicateur de neurotoxicité ;
– Le Lactate (Lac), indicateur de souffrance cellulaire liée à une ischémie, une hypoxie ou une réaction inflammatoire.
Pour plus de détails concernant les différentes modalités d’IRM, voir les ouvrages de Hoa (2007) et Filippi (2015).
L’IRM et la maladie d’Alzheimer
Genéralités´ sur la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer (MA), initialement décrite par Alzheimer en 1906, est une maladie neurodégénérative qui est la cause la plus commune de démence chez les personnes agˆées. Elle affecte le fonctionnement du système nerveux central par des dysfonctionnements génétiques ou métaboliques conduisant notamment à la mort de neurones. Cette dégénérescence du cortex cérébral s’aggrave au cours du temps entraˆınant une altération progressive des capacités cognitives. Au départ, la MA se manifeste par un déficit de la mémoire épisodique indiquant une atteinte des structures temporales internes (Hodges, 2006), particulièrement dans la région du cerveau correspondant au siège de la mémoire à court terme, l’hippocampe. L’évolution de la maladie voit le processus neurodégénératif s’étendre à d’autres aires corticales entraˆınant secondairement une atteinte du langage et des fonctions instrumentales, des fonctions exécutives et des fonctions visio-spatiales, allant jusqu’à la perte d’autonomie qui signe le stade de la démence (Ballard et al., 2011).
Les differents´ stades d’evolution´ de la maladie
La MA est caractérisée par une altération progressive des capacités cognitives au cours de laquelle l’individu passe de sujet sain (vieillissement normal) vers la forme démentielle de la MA (MA probable) en passant par une phase de transition incluant des troubles cognitifs légers (stade MCI pour Mild Cognitive Imparaiment) :
– Stade MCI (trouble cognitif léger) : La notion de MCI a été introduite en 1999 par Petersen et al.. Elle correspond à la phase de transition entre le vieillissement normal et la démence car ces troubles sont suffisamment limités pour ne pas impacter de fac¸on significative la vie quotidienne des sujets. Tous les patients MCI ne convertissent pas vers la MA. Selon les cas, ils évoluent vers d’autres maladies ou restent stables.
– Stade MA probable : Pour qu’un patient soit déclaré atteint d’une démence de type Alzheimer, ou MA probable, il faut qu’il présente un déclin progressif et continu de ses capacités cognitives et qu’il présente des déficits dans au moins deux de ces domaines : altération de la mémoire, aphasie, apraxie, agnosie, altération des fonctions exécutives.
Diagnostic et biomarqueurs
Les études post-mortem (Alzheimer, 1906; Grignon et al., 1998) sur des sujets Alzheimer ont mis en évidence les deux types de lésions cérébrales causant la perte neuronale et la dégradation des facultés cognitives : la dégénérescence neurofibrillaire (DNF) et les amas anormaux de fibrilles dans les neurones (plaques amylo¨ıdes). Le diagnostic certain de la maladie d’Alzheimer ne peut ˆetre posé que post-mortem à partir d’une analyse histopathologique du cerveau révélant les deux types de lésions caractéristiques de la MA.
— Les criteres` du NINCDS-ADRDA 8
Ces critères (McKhann et al., 1984, 2011) permettent de poser un diagnostic probable de la maladie. Ils s’appuient sur des tests cliniques et neuropsychologiques. Toutefois, ces critères possèdent des limites, en effet le phénomène de ”réserve cognitive” (Stern, 2002) vient perturber le lien entre perte neuronale et altération cognitive car le cerveau de certains sujets, généralement ceux qui ont le plus haut niveau socioculturel, a la capacité de maintenir un fonctionnement normal malgré un certain nombre de déficits structurels.
— Les biomarqueurs de la MA
On distingue, parmi les principaux biomarqueurs de la maladie (d’après Vanquin, 2015) :
– Les biomarqueurs biologiques : détectés notamment dans le LCS, ils sont principalement les concentrations en protéines A42 et protéines Tau (Strozyk et al., 2003).
– Les biomarqueurs de l’imagerie :
-Les biomarqueurs des plaques amylo¨ıdes, en imagerie TEP ;
-Les biomarqueurs anatomiques et microstructurels : principalement des biomarqueurs issus de l’IRM pondérée en T1, en T2 et en diffusion. Les biomarqueurs anatomiques donnent des informations quantitatives sur le volume des régions, leur épaisseur, leurs caractéristiques morphologiques ou leur composition ou, dans le cas du biomarqueur microstructurel, des informations quantitatives sur l’architecture fine du tissu neuronal ou sur l’intégrité du tissu à une échelle microscopique ;
-Les biomarqueurs fonctionnels ; liés à l’activité cérébrale, ils sont notamment basés sur des variations de flux sanguin ; ce sont principalement des biomarqueurs issus de la TEP et de l’IRM fonctionnelle et de perfusion.
IRM structurelle et la maladie d’Alzheimer
La MA entraˆıne une perte neuronale que la neuroimagerie anatomique par IRM est capable de déceler et de mesurer indirectement en estimant l’atrophie induite par la MA (Juottonen et al., 1999; Bobinski et al., 2000). Ainsi, la mesure de l’atrophie cérébrale serait un marqueur potentiel d’évolution depuis le stade MCI vers une MA. De plus, d’après Smith (2002) les déficits cognitifs sont plus liés à la perte de neurones qu’à la formation de DNF ou au dépotˆ de plaques amylo¨ıdes. En effet, il semblerait que le nombre de neurones morts est bien plus élevé que le nombre de ceux qui contiennent des DNF (Killiany et al., 2002). De ce fait, la perte neuronale serait un meilleur marqueur de la pathologie que les techniques de mesure directe des DNF, par ailleurs plus couteusesˆ et moins accessibles (Mueller et al., 2006).
L’IRM structurelle (sMRI 9) est importante pour le diagnostic différentiel de la MA en raison de sa capacité à visualiser des profils d’atrophie spécifiques dans le cerveau. Nous considérons ainsi que les biomarqueurs tels que, l’épaisseur corticale et la courbure corticale présenteraient un bon reflet des déficits cognitifs. L’application de sMRI a révélé un schéma spécifique d’amincissement cortical chez les adultes plus agˆés qui semble ˆetre associé à la MA. Ce modèle, connu sous le nom de ”signature” corticale de la MA (Dickerson et al., 2009a), comprend les régions médiales, inférieures et les zones du lobe temporal ; le gyrus angulaire ; le lobe frontal supérieur et inférieur ; le lobule pariétal supérieur ; le gyrus supramarginal ; et le precuneus. Dans ces zones, l’amincissement est important chez les patients MA (Braak and Braak, 1991; Lerch and Evans, 2005) et chez les sujets présentant un risque de MA, les MCI (Bakkour et al., 2009; Morris, 2009; Dickerson et al., 2009b). Les individus ayant des signes de formes fibrillaires de l’amylo¨ıde présentent un amincissement cortical dans ces régions par rapport aux individus ne présentant pas de signe amylo¨ıde (Dickerson et al., 2009a, 2011). Pris ensemble, ces résultats ont conduit les chercheurs à conclure que cette signature corticale est un marqueur biologique valide et fiable de la MA (Bakkour et al., 2009, 2013; Dickerson and Wolk, 2013).
Pour plus de détails sur sMRI, notamment la mesure de l’épaisseur et la courbure corticale, voir les thèses de Querbes (2009) et de Vanquin (2015).
Imagerie de diffusion et la maladie d’Alzheimer
De nombreuses études DTI sur la MA ont révélé une augmentation de la diffusivité moyenne (DM) et une diminution de la fraction d’anisotropie (FA) dans la substance blanche, qui sont des indicateurs prometteurs de la MA (Amlien and Fjell, 2014). Etant´ donné que DM et FA sont influencés par la diffusion de l’eau dans les plans radial et axial, les diffusivités radiale D⊥ et axiale D// pourraient elles-mˆemes donner une représentation plus précise des lésions tissulaires de la substance blanche en MA (Song et al., 2002, 2004) et peuvent ˆetre utiles pour la détermination des stades de la maladie en décrivant différentes pathologies de la substance blanche (Acosta-Cabronero et al., 2012). Cependant, la nature précise des dommages causés par la substance blanche dans la maladie d’Alzheimer n’a pas été caractérisée et on ignore si elle survient avant ou après les dommages dans la substance grise (Nir et al., 2013). Les corrélations entre les changements de DTI dans la SG et les pathologies des tissus restent a étudier, mais il a été démontré que la diffusivité de la SG avait un pouvoir prédictif supérieur par rapport à la volumétrie (Weston et al., 2015).
Imagerie de transfert d’aimantation et la maladie d’Alzheimer
Un nombre croissant de publications ont utilisé avec succès MTI pour caractériser des troubles neurodégénératifs, y compris la MA (Tambasco et al., 2015). Ropele et al. (2012) montre que MTI permet l’évaluation des lésions cérébrales en cours, indépendamment de l’atrophie, et apparaˆıt donc comme un marqueur précieux des modifications tissulaires liées à la maladie. Plusieurs études ont examiné le ratio de transfert d’aimantation (MTR) et ont constaté qu’il diminuait dans le cerveau entier (Ridha et al., 2007; Es et al., 2010), zones corticales, lobes temporaux (Bozzali et al., 2001) et dans l’hippocampe (Hanyu et al., 2000). van der Flier et al. (2002) ont trouvé des amplitudes de pics réduites dans les histogrammes MTR chez les MCI et AD par rapport aux sujets sains, reflétant des dommages structurels au cerveau. Mascalchi et al. (2013) ont souligné une diminution significative du MTR dans l’hippocampe gauche, l’amygdale et le cortex temporal médial postérieur gauche de patients atteints de MA, mais aucune différence n’a été observée entre le MCI et les témoins.
Spectroscopie par resonance´ magnetique´ et la maladie d’Alzheimer
Trois décennies de recherche indiquent que la MRS est un marqueur d’imagerie biochimique potentiel dans la maladie d’Alzheimer. Elle permet une mesure régionale des métabolites, notamment le myo-inositol(mI), la choline(Cho), le N-acétyl aspartate(NAA) et la créatine(Cr).
En 1992, Klunk et al. ont démontré une diminution du métabolite neuronal NAA des patients atteints de MA par rapport aux témoins. Le NAA est considéré comme un marqueur de l’intégrité neuronale. Plusieurs études ont examiné la capacité de la MRS à distinguer les patients AD des témoins, avec des résultats variables en fonction de la région anatomique analysée et des paramètres d’acquisition. La sensibilité était de 90% dans la région temporo-pariétale et inférieure à 57% dans SG du lobe pariétal. La spécificité atteint 95% dans le lobe occipital médial et 73% dans le cingulaire postérieur (Shonk et al., 1995; Zhu et al., 2006; Fernando et al., 2005; Mart´ınez-Bisbal et al., 2004). En outre, l’ajout du volume de l’hippocampe au MRS améliore la capacité de distinguer la MA (Kantarci et al., 2002; Schuff et al., 2002). Les taux de NAA/Cr dans le MCI sont légèrement réduits mais diminuent à mesure que les patients MCI progressent vers la MA. De plus, une diminution du NAA/Cr chez les patients MCI prédit la progression vers la MA (Kantarci et al., 2007; Chao et al., 2005; Metastasio et al., 2006). Le rapport Cho/Cr est également utile pour déterminer la progression de MCI vers AD. Chez les patients MCI, une baisse de Cho/Cr prédit la stabilité alors qu’une augmentation prédit la conversion vers MA.
Voir la revue de Graff-Radford and Kantarci (2013) pour plus de détails concernant MRS et l’Alzheimer et pour plus de détails sur l’IRM en général et la maladie d’Alzheimer, voir la revue de Promteangtrong et al. (2015).
L’IRM et la Sclerose´ en plaques
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurodégénérative, inflammatoire et démyélinisante du système nerveux central. Elle a été décrite pour la première fois en 1868 par le neurologue franc¸ais . La maladie affecte principalement le sexe féminin (3 femme pour un 1 homme) et le jeune adulte (20 ans à 40 ans). Actuellement, elle touche plus de 110.000 cas en France et 2.3 millions dans le monde (d’après l’ARSEP). L’origine exacte de la SEP n’est pas encore confirmée, il s’agit d’une maladie multifactorielle, elle peut ˆetre due à des facteurs propres à l’individu (facteurs génétiques) mais aussi à des facteurs environnementaux (e.g. les sujets d’origine nord-européenne sont plus fréquemment touchés).
L’IRM est l’examen complémentaire le plus fréquemment utilisé, donnant une indication sur la nature des tissus et faisant notamment apparaˆıtre les plaques de démyélinisation, évocatrices de la SEP. Ainsi, l’IRM a un roleˆ prépondérant dans le diagnostic (van Walderveen et al., 1995; Tourbah and Berry, 2000), le suivi des patients (Filippi et al., 2002), mais aussi l’évaluation des nouvelles thérapeutiques (McFarland et al., 2002; R´ıo et al., 2017).
Genéralités´ sur la sclerose´ en plaques
Physiopathologie
La SEP est une maladie du système nerveux central. le SNC comprend la moelle spinale et l’encéphale, ce dernier est constitué de trois régions : le cerveau, le tronc cérébral et le cervelet. Le cerveau constitue la plus grande partie du SNC. Il renferme des cellules nerveuses responsables de la réception et la transmission de l’influx nerveux : Les neurones. Ils sont formés d’un corps cellulaire et d’un prolongement d’axone. L’axone est entouré d’une gaine : La myéline. Elle assure la protection et la nutrition de l’axone. Sa fonction principale est d’accélérer la conduction de l’influx nerveux.
La SEP est une maladie auto-immune : le système immunitaire reconnaˆıt la myéline comme un agent étranger et l’attaque. Ce phénomène entraˆıne des lésions dispersées dans le système nerveux central. Ces lésions sont appelées plaques de démyélinisation. Ces plaques sont responsables d’une altération de la conduction nerveuse entraˆınant ainsi un handicap en fonction de la localisation des plaques, qui peut ˆetre suivi d’une dégénérescence axonale.
Dans un premier temps, l’atteinte de la gaine de myéline est légère (les axones ne sont pas touchés) ce qui cause un ralentissement de l’influx nerveux. Suite à ces perturbations, deux possibilités, soit une remyélinisation plus ou moins complète, qui s’accompagne d’une cicatrisation, soit au contraire une aggravation de la démyélinisation, ce qui au fil du temps causera une destruction axonale (figure 1.7).
Table des matières
Introduction
I état de l’art
1 Neuroimagerie : analyse d’images quantitatives
1.1 IRM et maladies neurodé génératives
1.1.1 Les modalités d’IRM
1.1.2 L’IRM et la maladie d’Alzheimer
1.1.3 L’IRM et la Sclérose en plaques
1.2 Les différentes approches d’analyse d’images
1.2.1 Analyse par régions d’intérˆet
1.2.2 Analyse voxel `a voxel
1.2.3 Analyse d’histogrammes
1.3 Analyse d’histogrammes en imagerie cérébrale
1.3.1 Production et analyse d’histogrammes
1.3.2 Les applications cliniques
2 Aéronautique : les retards dans le transport aérien
2.1 Définition des retards : types et causes
2.1.1 Notion de retard
2.1.2 Les causes des retards
2.2 Mesure et caractérisation des retards
2.2.1 Les retards moyens
2.2.2 Modélisation des retards par des distributions
II Partie expérimentale
3 Les métriques d’histogrammes
3.1 Description de l’approche
3.1.1 Production d’histogrammes
3.1.2 Définition des métriques d’histogrammes
3.1.3 Classification basée sur les métriques d’histogrammes
3.2 Application 1 : classification des populations de la maladie d’Alzheimer
3.2.1 Matériels et méthodes
3.2.2 Résultats
3.2.3 Discussion
3.3 Application 2 : essai clinique de Sclérose en plaques
3.3.1 Matériels
3.3.2 Méthodes
3.3.3 Résultats
3.3.4 Discussion et limites
4 Distance entre histogrammes
4.1 Description de l’approche
4.1.1 Contexte
4.1.2 Notion de distance
4.2 Application : classification de la population de Sclérose en plaques
4.2.1 Matériels et méthodes
4.2.2 Résultats
4.2.3 Discussion
5 Distribution de probabilité et géométrie de l’information
5.1 état de l’art sur la géométrie de l’information
5.1.1 Contexte : Comparer deux distributions
5.1.2 Géométrie différentielle
5.2 Application 1 : classification de la population de la maladie d’Alzheimer
5.2.1 Conception mathématique
5.2.2 Application aux données de la maladie d’Alzheimer
5.3 Application 2 : caractérisation des retards dans le transport aérien
5.3.1 Contexte
5.3.2 Conception mathématique
5.3.3 Application : clustering des retards aéroportuaires
III Discussion générale
Références
Annexes
Contributions scientifiques
Résumés
