Activité biologique des dérivés de l’hydantoïne et leurs analogues

 Introduction de l’agylienne via une condensation de knoevenagel :

C’est de loin la stratégie la plus utilisée pour accéder à ce type de molécules. Plusieurs conditions opératoires ont été appliquées et différents procédés ont été mises au point pour accéder à ce type de molécules.

• Synthèse par chauffage classique La synthèse par chauffage classique, catalysé par une base constitue la voie la plus utilisée à ce jour pour réaliser la condensation de knoevenagel. Son principal inconvénient réside dans le fait, quelle nécessite en fonction de la réactivité du méthylène, plusieurs heures voir plusieurs jours de réaction, c’est pourquoi des chercheurs ont remédié à ce problème en changeant, soit la base soit le solvant de réaction. Ils ont même fait appel à la catalyse hétérogène utilisant différents types de matériaux catalytiques. Ci‐dessous quelques réactions de knoevenagel, sur divers hétérocycles à cinq chaînons réalisés par chauffage classique sous différentes conditions100. (Schéma. I.32). Parmi les autres méthodes utilisées pour la réalisation de la réaction de Knoevenagel, on a remarqué l’emploi des bases aminées telles : benzoate de piperidinium101a ou l’acétate de piperidinium44b au reflux dans le toluène pendant 03 jours. Aussi, la piperidine au reflux dans l’éthanol à 95%102, ainsi que la 2,2,6,6‐tetramethylpiperidine toujours dans l’éthanol103 ; et enfin la pyrrolidine dans l’Ethanol sec à 75°C104durant 06 heures. Des bases plus dures ont également été employées on citera à titre d’exemple le carbonate de potassium dans le DMSO sec à 25°C105, tout comme l’acétate de sodium cette fois‐ci au reflux dans l’acide acétique glacial.32d,106 Dernièrement, Yarovenko107 à utilisé le triéthylorthoformate dans l’anhydride acétique pour préparer du 5‐éthoxymethylene rhodanines. Beaucoup de ces méthodes présentent des inconvénients qui limitent leurs utilisations; comme les conditions réactionnelles rudes, des rendements faibles et des temps de réactions relativement longs. Dans l’optique de faire diminuer les temps et améliorer les rendements de réactions de la condensation de knoevenagel, des techniques récentes ont été proposées. La catalyse par transfert de phase, les liquides ioniques, ainsi que les micro‐ondes sont parmi les plus exploitées pour atteindre ces objectifs.

• Synthèse par transfert de phase Au cours de ces dernières années, les réactions réalisées dans l’eau sont devenues un atout considérable pour la synthèse organique. Non seulement pour les avantages pour l’environnement suite à la réduction de l’usage des solvants organiques néfastes, mais également pour la réactivité et la sélectivité dans certains cas comparés aux solvants organiques usuels108. Cependant, l’utilisation de l’eau dans des réactions organiques est plutôt limitée car beaucoup de composés organiques sont hydrophobes et beaucoup de réactifs sont sensibles à l’eau, donc, il y a besoin d’utilisation des agents tensio‐actifs ou des catalyseurs appelés agents de transfert de phase qui sont stables dans l’eau pour surmonter ces inconvénients. Les agents tensio‐actifs les plus utilisés sont les sels d’ammonium quaternaire tels que le chlorure de cétyltriméthylammonium (CTAC), le bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB) etc. Un catalyseur de transfert de phase est un catalyseur servant à transférer une espèce chimique d’une phase à une autre. Habituellement il s’agit d’une phase aqueuse et d’une phase organique afin de faciliter une réaction chimique. Comme exemple d’agent de transfert de phase on peut citer le tetrabutylammonium bromide (TBAB) utilisé par Jian‐Feng Zhou et coll pour réaliser la synthèse de quelques benzylidène rhodanine par la condensation de Knoevenegel dans un milieu aqueux, catalysée par et sous irradiation microondes.109 (Schéma.I.33.). Schéma.I.33. Le TBAB a également été employé par M. K. Abou El‐Regal et coll110 pour préparer des dérivés de thiohydantoïnes, un analogue de la rhdanine. Bien qu’ils obtiennent de bons résultats avec le TBAB (71‐96%), ces agents tensio‐actifs de sel d’ammonium quaternaire, présentent des effets toxiques significatifs sur une grande gamme de bactéries et de champignons111.

Activité biologique des dérivés de l’hydantoïne et leurs analogues

L’activité biologique des dérivés de l’hydantoïne et la 2‐thiohydantoïne est connue depuis longtemps que ce soit sur le plan médical ou agrochimique. Cette activité est essentiellement liée à l’existence d’une partie urée dans le noyau de L’hydantoïne136, responsable d’une variété d’activités biologiques telles que : l’activité antiarrhythmique137, antihypertensive138, anticonvulsante139, antimycobacterienne140, antioxidative141. L’Hydantoïnes manifeste aussi l’inhibition de l’aldose reductase142 , c’est également un puisant agent de lutte contre la leucémie143, les virus HSV (herpes simplex virus)144,HIV (human immunodeficiency virus145). Dans le domaine agrochimique, les dérivés de l’Hydantoïne sont utilisés comme pesticides et certains de ces dérivés tels la 3‐(dihalogenomethoxycarbonyloxyphenyl) ‐5‐ isopropylidenehydantoïne146, 5‐(aminomethylene)‐Hydantoïnes147 et la phosphorylaminophenyl Hydantoïnes148 possèdent également une activité herbicide. D’autre part, les composés avec le squelette hydantoïne manifestent souvent des activités bactericides, fongique. Le représentant de cette famille de fongicide est l’iprodione [3‐(3,5‐dichlorophenyl)‐N‐isopropyl‐2,4‐dioxoimidazolidine‐l‐carboxamide]149 qui inhibe simultanément la germination des spores et la croissance des champignons mycelium.

Les fongicides à base d’Hydantoïne sont écologiques puisqu’ils se dégradent dans le sol en composés biologiquement inactifs150. En plus de toutes ces activités, les dérivés de l’hydantoine et de ses analogues sont utilisés comme médicaments, par exemple le phenytoin comme antiépileptique151, l’Azimilide comme antiarrhythmique152, le Nitrofurantoïne153 comme substance antibactérienne ou le Dantrium147 comme relaxant musculaire, des hydantoïnes ont été également développées en tant que nouvelles drogues dans le traitement d’autres maladies, par exemple, le Nilutamide, qui a été approuvé par FDA en 1996 en tant qu’antiandrogène non‐stéroïdien, dans la thérapie du cancer de la prostate métastatique154 (figure.I.14). Pour avoir une idée sur le rôle important des arylidènehydantoïnes sur le plan biologique et pharmacologique nous donnerons dans le tableau ci‐dessous quelques exemples illustrant le large spectre d’activité de cette famille.

Synthèse de dérivés de la rhodanine

Après avoir donné un aperçu théorique sur les diverses molécules à synthétiser, les modes d’obtention et les techniques ainsi que leurs applications dans différents domaines, nous allons dans un premier temps consacré cette partie à la synthèse de dérivés d’arylidènes, en utilisant les acides borique et phénylboronique comme catalyseurs. Partant du principe qu’aujourd’hui, l’un des objectifs majeurs de la chimie organique de synthèse réside en la recherche, la découverte et l’exploitation de méthodes respectueuses de l’environnement, dont l’importance a été récemment symbolisée par l’attribution du prix Nobel de la paix en 2007218. Contribuer à cette démarche devient essentiel, notamment dans le secteur de la chimie qui doit concevoir et mettre en oeuvre des procédés propres et sûrs, moins coûteux en matières premières, en énergie, et limitant la production de déchets et d’effluents. Dans ce contexte, notre le travail vise un double objectif. D’abord, essayer d’apporter des solutions aux problèmes liés à l’environnement en élaborant un procédé de synthèse le plus écologique que possible, en réduisant (voir éliminant) au maximum l’utilisation des réactifs et solvants toxiques, et en les remplaçant, par d’autres biodégradables et moins nocifs. Sur le plan énergétique, réduire les temps de réaction représente un gain considérable en énergie. C’est ainsi que les réactions ont été effectuées sans solvants et sous activation micro‐ondes. Comme les produits synthétisés sont destinés à être testés biologiquement, une pureté parfaite est primordiale. Or, pour arriver à ce degré de pureté, sans pour autant faire chuter les rendements suite aux purifications, il est nécessaire de trouver les conditions adéquates pour aboutir directement à des produits de grande pureté.

Synthèse de dérivés de la rhodanine et analogues

L’analyse rétrosynthétique montre que les 5‐arylidène rhodanines et leurs dérivés peuvent être synthétisées par réaction de Knoevenagel (Schéma II.1). Toutefois, des travaux réalisés dans notre laboratoire ont montré que ces composés sont difficiles à purifier quand l’azote en position‐3 porte un atome d’hydrogène ou un groupement méthyle (R = H ou Me)219. A température ambiante, ils ne sont solubles que dans des solvants polaires du type diméthylsulfoxyde ou diméthylformamide. Par conséquent, les rendements de purification par chromatographie sur gel de silice ou d’alumine sont souvent faibles. Le choix d’une méthode de synthèse ne générant que des sous‐produits facilement éliminables par lavage avec un solvant approprié, est donc primordiale. Schéma II.1 Les arylidène rhodanines et dérivés sont obtenus selon différents procédés sous activation micro‐ondes, dans différentes conditions opératoires en utilisant deux types de catalyseurs à base du Bore CatA et CatB respectivement l’acide borique et l’acide phenylboronique. L’acide borique a été utilisé, en priorité, en raison de son faible coût principalement. Dans le cas ou les résultats obtenus sont moins bons avec ce dernier, on est passé au second catalyseur CatB, afin d’améliorer les rendements. Les cinq familles d’hétérocycles ainsi utilisées ont donné des résultats résumés pour chaque série dans un tableau. Pour généraliser ce procédé, d’autres familles de composés à méthylène actif, ont été testées.