Mémoire Online: Synthèse totale racémique d’analogues structuraux du gossypol et de l’apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique

LISTE DES FIGURES
LISTE DES SCHÉMAS
LISTE DES TABLEAUX
PRINCIPALES ABRÉVIATIONS
ACCÈS À DE NOUVEAUX ANALOGUES STRUCTURAUX DU GOSSYPOL — INTRODUCTION
GÉNÉRALE
CHAPITRE 1 — CHIMIE ET BIOLOGIE DU GOSSYPOL ET DE L’APOGOSSYPOL, DE LEURS PRODROGUES ET DE LEURS COMPOSÉS D’HÉMISYNTHÈSE – LITTÉRATURE
1- INTRODUCTION
2- BIOLOGIE DU GOSSYPOL ET DE SES DÉRIVÉS — LITTÉRATURE
2-1- Activité contraceptive
2-2- Activité antiherpétique
2-3- Activité anti-HIV
2-4- Activité antiparasitaire et autres
2-5- Activité antipsoriasis
2-6- Biosynthèse du gossypol
2-7- Activités anticancéreuses du gossypol
2-7-1- Activité antitumorale du gossypol
2-7-2- Activité antitumorale des dérivés du gossypol
2-7-3- Développements récents
3- CHIMIE DU GOSSYPOL — LITTÉRATURE
3-1- Introduction
3-2- Hémisynthèse
3-3- Synthèse racémique de Venuti
3-4- Synthèse du 1,1’-didéoxygossypol (40) et du 8-déoxyhémigossypol (43)
3-5- Synthèse du 5,5’-didésisopropyl- 5,5’-diéthylgossypol (51)
3-6- Synthèse totale énantiosélective de Meyers
CHAPITRE 2 — ÉTUDE DE LA MÉTALLATION DE L’ACIDE VÉRATRIQUE ET DE DIVERS ACIDES NAPHTOÏQUES ET BINAPHTALÈNES PAR LES BASES FORTES
1- INTRODUCTION
2- RÉACTIONS DE MÉTALLATION DIRIGÉE EN ORTHO ET À DISTANCE – LITTÉRATURE
2-1- Réaction d’ortho-lithiation et sélectivité optionnelle de sites – Généralités
2-1-1- Groupes directeurs de métallation
2-1-2- Bases fortes
2-1-3- Agents complexants
2-1-4- Solvants de la métallation
2-1-5- Effet CIPE
2-1-6- Métallation cinétiquement accélérée
2-1-7- Sélectivité optionnelle de site
2-2- Ortho-métallations dirigées par la fonction carboxylate de lithium
2-3- Métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d’un gem-dialcoolate
dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho-directeur doublement chargé
3- LES ACIDES VÉRATRIQUES SUBSTITUÉS EN C2 — PRÉPARATIONS ET APPLICATIONS — LITTÉRATURE . 53
3-1- Acides vératriques substitués en C2 obtenus par des réactions de métallation
3-2- Autres préparations d’acides vératriques substitués en C2
3-3- Utilisations des acides vératriques substitués en C2 pour la synthèse de composés biologiquement
actifs
4- ORTHO-MÉTALLATIONS DE L’ACIDE VÉRATRIQUE NON PROTÉGÉ PAR LES BASES FORTES. COMPÉTITION
ENTRE LES DIFFÉRENTS GDS PRÉSENTS — RÉSULTATS
5- ÉTUDE DE LA MÉTALLATION D’ACIDES 2-NAPHTALÈNE 2-CARBOXYLIQUES DIVERSEMENT SUBSTITUÉS
— RÉSULTATS
5-1- Introduction — Métallation de cycles naphtaléniques et de polycycles — Littérature
5-2- Métallation de l’acide 4,6,7-triméthoxy-8-méthylnaphtalène-2-carboxylique (191) — Préparation de
naphtalènes diversement substitués en position 8 du cycle
5-3- Métallation de l’acide 8-isopropyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène-2-carboxylique (199)
6- ÉTUDE DE LA MÉTALLATION LATÉRALE DES ACIDES 2-MÉTHYLVÉRATRIQUE (122) ET 8-MÉTHYL-4,6,7-
TRIMÉTHOXYNAPHTALÈNE-2-CARBOXYLIQUE (191)
6-1- Métallation latérale de l’acide 2-méthylvératrique (122)
6-2- Métallation latérale de l’acide 8-méthyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène-2-carboxylique (191)
7- CONCLUSION
CHAPITRE 3 — SYNTHÈSE RACÉMIQUE D’ANALOGUES STRUCTURAUX DU GOSSYPOL ET DE L’APOGOSSYPOL
1- INTRODUCTION
2- SYNTHÈSE DE L’ACIDE 8-MÉTHYL-4,6,7-TRIMÉTHOXYNAPHTALÈNE-2-CARBOXYLIQUE (191)
3- SYNTHÈSE DE L’ACIDE 8-ISOPROPYL-4,6,7-TRIMÉTHOXYNAPHTALÈNE-2-CARBOXYLIQUE (199)
4- SYNTHÈSE DE L’ACIDE 3-BROMO-8-MÉTHYL-4,6,7-TRIMÉTHOXYNAPHTALÈNE-2-CARBOXYLIQUE (239)
5- SYNTHÈSE DU 3-(HYDROXYMÉTHYL)-6,7-DIMÉTHOXY-5-MÉTHYLNAPHTALÉN-1-OL (214) ET DU 6,7-
DIMÉTHOXY-3,5-DIMÉTHYLNAPHTALÉN-1-OL (208) ET BROMATION DE CES PRODUITS
6- RÉACTIONS DE COUPLAGE OXYDANT.
7- DÉPROTECTION DES GROUPES MÉTHOXY. PRÉPARATION DU 3,5-DIMÉTHYLNAPHTALÈNE-1,6,7-TRIOL
(216) ET DU 3,3’,5,5’-TÉTRAMÉTHYL-2,2’-BINAPHTYL-1,1’,6,6’,7,7’-HEXAOL (OU 5,5’-DIDÉSISOPROPYL5,5’-DIMÉTHYLGOSSYPOL) (217)
8- FORMYLATION DU 3,5-DIMÉTHYLNAPHTALÈNE-1,6,7-TRIOL (216) ET DU 5,5’-DIDÉSISOPROPYL-5,5’-
DIMÉTHYLGOSSYPOL (217)
9- VERS LA SYNTHÈSE ASYMÉTRIQUE DE NOUVEAUX ANALOGUES CHIRAUX DU GOSSYPOL
10- CONCLUSION.
CHAPITRE 4 — PARTIE EXPÉRIMENTALE
1- GÉNÉRALITÉS
2- MÉTALLATION DE L’ACIDE VÉRATRIQUE NON PROTÉGÉ (8)
2-1- Piégeage in situ. Acide 3,4-diméthoxy-6-(triméthylsilyl)benzoïque (156) et acide 3,4-diméthoxy-2,6bis(triméthylsilyl)benzoïque (158) (entrée 6, Tableau 3)
2-2- Piégeage externe. Acide 3,4-diméthoxy-2-(triméthylsilyl)benzoïque (154) (entrée 7, Tableau 3)
2-3- Mode opératoire général pour la synthèse d’acides 3,4-diméthoxybenzoïques substitués en position
C2
2-3-1- Acide 2-deutério-3,4-diméthoxybenzoïque (165) (Tableau 4)
2-3-2- Acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque (122) (entrée 4, Tableau 3, voir aussi Tableau 4)
2-3-3- Acide 3,4-diméthoxy-2-éthylbenzoïque (157) (Tableau 4)
2-3-4- Acide 2-chloro-3,4-diméthoxybenzoïque (166) (Tableau 4)
2-3-5- Acide 2-bromo-3,4-diméthoxybenzoïque (107) (Tableau 4)
2-3-6- Acide 2-Iodo-3,4-diméthoxybenzoïque (167) (Tableau 4)
2-3-7- Acide 3,4-diméthoxy-2-thiométhylbenzoïque (168) (Tableau 4)
2-3-8- Acide 3,4-diméthoxybenzèn-1,2-dioïque (169) (Tableau 4)
2-3-9- 3-Hydroxy-4,5-diméthoxyisobenzofuran-1(3H)-one (174) (Tableau 4)
2-3-10- 4,5-Diméthoxy-3-phénylisobenzofuran-1(3H)-one (175) (Tableau 4)
2-3-11- 4,5-Diméthoxy-2-phénylisoindoline-1,3-dione (176) (Tableau 4)
2-3-12- Acide 2-hydroxy-3,4-diméthoxybenzoïque (173) (Tableau 4)
3- MÉTALLATION DE L’ACIDE 8-ISOPROPYL-4,6,7-TRIMÉTHOXYNAPHTALÈNE 2-CARBOXYLIQUE (199)
3-1- Acide 3-deutério-8-isopropyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène 2-carboxylique (199-3d
3-2- 2,3-Diméthoxy-5-(méthoxyméthoxy)-1,7-diméthylnaphtalène (209)
4- MÉTALLATION LATÉRALE DE L’ACIDE 3,4-DIMÉTHOXY-2-MÉTHYLBENZOÏQUE (122) —
MODE OPÉRATOIRE GÉNÉRAL
4-1- Acide 3,4-diméthoxy-2-éthylbenzoïque (157)
4-2- Acide 3,4-diméthoxy-2-propylbenzoïque (202a)
4-3- Acide 3,4-diméthoxy-2-(triméthylsilylméthyl)benzoïque (202b)
4-4- Acide 3,4-diméthoxy-2-deutériobenzoïque (202c)
5- MÉTALLATION LATÉRALE DE L’ACIDE 8-MÉTHYL-4,6,7-TRIMÉTHOXYNAPHTALÈNE 2-CARBOXYLIQUE
(191)
5-1- Acide 8-éthyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène 2-carboxylique (207a)
5-2- Acide 8-n-propyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène 2-carboxylique (207b)1).
5-3- Acide 8-bis(thiométhyl)méthyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène 2-carboxylique (207c).
5-4- Acide 4,6,7-triméthoxy-8-((triméthylsilyl)méthyl)naphtalène 2-carboxylique (207d). Technique de piégeage in situ.
6- SYNTHÈSES DE NAPHTALÈNES DIVERSEMENT SUBSTITUÉS
6-1- Synthèse de l’acide 4,6,7-triméthoxy-8-méthylnaphtalène 2-carboxylique (191)
6-1-1- 2,3-Diméthoxytoluène (118)
6-1-2- 1-Bromo-3,4-diméthoxy-2-méthylbenzène (119)
6-1-3- 3,4-Diméthoxy-2-méthylbenzaldéhyde (212)
6-1-4- Acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthylnaphtalène 2-carboxylique (223)
6-1-5- 4,6,7-Triméthoxy-8-méthyl-2-naphtoate de méthyle (224)
6-1-6- Acide 4,6,7-triméthoxy-8-méthylnaphtalène 2-carboxylique (191)
6-2- Synthèse de l’acide 8-isopropyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène 2-carboxylique (199)
6-2-1- 2-Bromo-6-isopropylphénol (227)
6-2-2- 1-Bromo-3-isopropyl-2-méthoxybenzène (228)
6-2-3- 3-Isopropyl-2-méthoxyphénol (229)
6-2-4- 1-Isopropyl-2,3-diméthoxybenzène (230)
6-2-5- 1-Bromo-2-isopropyl-3,4-diméthoxybenzène (231) et 1-bromo-5-isopropyl-3,4-diméthoxybenzène (232)
6-2-6- 2-Isopropyl-3,4-diméthoxybenzaldéhyde (233) et 3-isopropyl-4,5-diméthoxybenzaldéhyde (234)
6-2-7- Acide 4-hydroxy-8-isopropyl-6,7-diméthoxynaphtalène 2-carboxylique (237)
6-2-8- Acide 8-isopropyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène 2-carboxylique (199)
6-3- Synthèse des dérivés naphtaléniques 238, 238’, 239, 214 et 208.
6-3-1- Acide 3-bromo-4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthylnaphtalène 2-carboxylique (238)
6-3-2- 3-bromo-4,6,7-triméthoxy-8-méthyl-2-naphtoate de méthyle (238’)
6-3-3- Acide 3-bromo-4,6,7-triméthoxy-8-méthylnaphtalène 2-carboxylique (239)
6-3-4- 3-(Hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxy-5-méthylnaphtalène-1-ol (214)
6-3-5- 6,7-Diméthoxy-3,5-diméthylnaphtalène-1-ol (208)
6-3-6- 2-bromo-6,7-diméthoxy-3,5-diméthylnaphtalén-1-ol (208A)
7- RÉACTIONS DE COUPLAGE OXYDANT. SYNTHÈSE DU 3,3’-BIS(HYDROXYMÉTHYL)-6,6’,7,7’-
TÉTRAMÉTHOXY-5,5’-DIMÉTHYL-2,2’-BINAPHTYL-1,1’-DIOL (215) ET DU 6,6’,7,7’-TÉTRAMÉTHOXY3,3’,5,5’-TÉTRAMÉTHYL-2,2’-BINAPHTYL-1,1’-DIOL (210)
7-1- 3,3’-Bis(hydroxyméthyl)-6,6’,7,7’-tétraméthoxy-5,5’-diméthyl-2,2’-binaphtyl-1,1’-diol (215)
7-2- 6,6’,7,7’-Tétraméthoxy-3,3’,5,5’-tétraméthyl-2,2’-binaphtyl-1,1’-diol (210)
8- DÉPROTECTION DES FONCTIONS ÉTHERS.
8-1- 3,5-Diméthylnaphtalène-1,6,7-triol (216)
8-2- 3,3’,5,5’-Tétraméthyl-2,2’-binaphtalényl-1,1’,6,6’,7,7’-hexaol (217) (ou 5,5’-didésisopropyl-5,5’diméthylapogossypol)
9- 2,3,8-TRIHYDROXY-4,6-DIMÉTHYL-1-NAPHTALDÉHYDE (216)
10- SYNTHÈSE DES ESTERS 218 ET 219 ET CYCLISATION EN LACTONE 220
10-1- Synthèse du 6,7-diméthoxy-3,5-diméthylnaphtalén-1-yl 3-bromo-4,6,7-triméthoxy-8-méthyl-2naphtoate (218)
10-2- Synthèse du 2-bromo-6,7-diméthoxy-3,5-diméthylnaphtalén-1-yl 4,6,7-triméthoxy-8-méthyl-2naphtoate
(219)
CONCLUSION GÉNÉRALE
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ET NOTES.
ANNEXE

Extrait du cours Synthèse totale racémique d’analogues structuraux du gossypol et de l’apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique

Chapitre 1 — Chimie et biologie du gossypol et de l’apogossypol, de leurs prodrogues et de leurs composés d’hémisynthèse – Littérature
1- Introduction
Le gossypol (1) ou 1,1’,6,6’,7,7’-hexahydroxy-5,5’-diisopropyl-3,3’-diméthyl-2,2’binaphtalène-8,8’-dicarboxaldéhyde est le pigment principal des semences de coton, un pigment jaune, qui se trouve dans les graines du cotonnier et auquel ont été attribuées de
nombreuses vertus thérapeutiques. La plante se protège elle-même des insectes en produisant le gossypol (Figure 3).
La graine du cotonnier est donnée comme aliment au bétail, et l’huile de cette même graine est comestible. La farine de la graine du cotonnier, très riche en protéines (35 %), pourrait même être une ressource alimentaire d’un grand intérêt. Elle fait partie de l’alimentation humaine dans certains pays. En Afrique, elle entre dans la composition de sauces pour la cuisine traditionnelle. En Amérique centrale, elle est mélangée au maïs ou au sorgho pour obtenir une farine alimentaire appelée inca-harina. Ce binaphtalène oxygéné de symétrie C existe sous deux formes atropoisomères (R) et (S) (Figure 4). La disconnection de la liaison 2,2’ donne deux sous-unités binaphtaléniques identiques.
Le gossypol est devenu un objet d’études pour la première fois quand la Chine a décrit dans les années soixante son activité contraceptive. De fait, le gossypol possède des activités biologiques très diverses : antivirale, antipaludique, et antitumorale.
Ces dix dernières années le gossypol a suscité un regain d’intérêt en rapport avec son activité antitumorale et avec sa très faible toxicité à faibles doses. Bien que le mécanisme d’action ne soit pas encore éclairci, le gossypol pourrait être considéré comme tête de série pour découvrir de nouvelles molécules anticancéreuses.
2- Biologie du gossypol et de ses dérivés — Littérature
2-1- Activité contraceptive
Le gossypol est utilisé en Chine depuis très longtemps comme remède naturel pour le traitement de la bronchite et comme abortif.
16, 17 C’est en effet, dans les régions de production du coton que les Chinois ont remarqué pour la première fois une diminution significative de la natalité. Cette observation a été associée avec les habitudes alimentaires des populations autochtones qui utilisaient l’huile des graines de cotonnier dans leur préparations culinaires.
On a ignoré longtemps les causes de cette dénatalité jusqu’à ce qu’on mette en évidence dès 1929, le rapport entre la contraception et la consommation dans la province de Jiangxi, de l’huile de graines de cotonnier, extraite par pression à froid. La coloration jaune de cette huile est due au gossypol, pigment qui a été reconnu depuis comme l’agent responsable de la dénatalité observée.
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