SYNTHÉSE DE DIAMIDES

SYNTHÉSE DE DIAMIDES

Introduction Pour une efficacité maximale, la synthèse doit proposer un niveau de complexité structurale important en peu d’étapes, L’objet de ce chapitre est l’étude d’une réaction de chimie organique de type réaction à quatre composants. Les réactions multicomposants (notées MCR) sont des réactions ou trois réactifs ou plus sont introduits en même temps dans le milieu réactionnel pour aboutir à un produit de maniéré quantitative. Ce sont donc des solutions très efficaces pour créer trois liaisons covalentes à la suite (Figure III.1). C’est pour cela qu’elles sont devenues des réactions clés de la recherche industrielle et académique et sont très utilisées en chimie combinatoire. Figure III . 

Principe d’une réaction multicomposant

Les molécules mentionnées dans ce chapitre ont été synthétisées au niveau de laboratoire d’Architectures Moléculaires et Matériaux Nanostruturés (AM2N) à l’Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier dans le garde d’un stage. Ce stage se place à la suite de travaux expérimentaux de synthèse d’imines réalisées dans notre laboratoire ou la formation d’imine a eu lieu in situ. Au cours de ce stage, nous avons cherché à étudier la réaction de Ugi, la seule certitude étant le passage des quatre réactifs (une amine, un aldéhyde, un isonitrile et un acide carboxylique) à un adduit, adduit qui subit un réarrangement pour évoluer vers le produit final, nous nous sommes focalisés sur la réaction présentée (Figure III.2).

 Mise au point de la synthèse de diamides

Mécanisme réactionnel

Le mécanisme exact de cette réaction a été proposé par Ugi [1], ce mécanisme usuel est présenté dans la figure III.3 : Figure III . 3: Mécanisme usuel de la réaction de Ugi. Selon le mécanisme usuel, au cours de la réaction de Ugi, il semble qu’il y ait tout d’abord formation d’une imine par réaction entre le composé carbonylé et l’amine, puis l’activation de l’imine par l’acide pour former un iminium. Ceci rend l’imine plus électrophile et lui permet ainsi de réagir avec l’isonitrile, formant un nitrilium qui réagira avec le carboxylate restant dans le milieu pour former un dernier intermédiaire qui subira le réarrangement de Mumm [2] . Le réarrangement de Mumm qui est un transfert intramoléculaire d’un groupement acyle. Ce réarrangement est plus qu’une simple modification de la chaine carbonée car il permet de déplacer les équilibres précédents et ainsi former le produit final quantitativement ; c’est la formation de la liaison C=O qui est le moteur de ce réarrangement [3]. Si ce réarrangement n’est pas faisable, la réaction de Ugi ne présente alors qu’un intérêt limité car elle est équilibrée.La réaction de Ugi se fait mieux dans des solvants polaires, d’où un mécanisme supposé ionique. Il est à noter que les solvants protiques accélèrent la réaction de Ugi (méthanol, éthanol…).

Choix des molécules cible

Suite à l’étude effectuée dans le chapitre précédant et parmi les molécules de notre chimiothèque, nous avons sélectionné les molécules suivantes : UG1, UG3, UG5, UG11, et UG13, selon :  L’énergie totale du complexe (enzyme-ligand)  L’énergie d’interaction entre l’enzyme et le ligand  L’énergie des liaisons d’hydrogènes  L’énergie d’interaction de Van der Waals

Protocole expérimental

Dans un ballon de 50 ml, sous atmosphere inerte, un mélange de l’aldéhyde (1 équiv) et de propargylamine (1 equiv ,0.47ml) dans 10 ml de méthanol, a été agité pendant 2 heures à température ambiante. Puis 1 equiv de phenylacetonitrile a été ajouté au milieu réactionnel, suivi par l’ajout d’1 équiv de l’acide carboxylique après 30 min. L’évolution de la réaction est suivie par CCM, après l’achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été évaporé sous pression réduite, puis purifié par chromatographie sur gel de silice.