LES GROUPEMENTS PROTECTEURS

LES GROUPEMENTS PROTECTEURS

Le groupement protecteur est caractéristique d’une ou de plusieurs fonctions. Il est généralement utilisé en synthèse multi-étapes pour bloquer une fonction choisie, il doit résister aux conditions réactionnelles. Il peut également coexister avec un autre groupement orthogonal sur la même molécule, ce qui permet la protection/déprotection de façon sélective. Un groupement protecteur devient très intéressant lorsqu’il est : – Facile à greffer sur la fonction à protéger d’une part et facile à cliver d’autre part afin de retrouver la fonction originale avec des bons rendements. – Stable dans les conditions de réactions ultérieures projetées. – Orthogonale vis-à-vis des autres groupements protecteurs. – Facile à caractériser par les méthodes d’analyse (RMN, SM, IR, etc.). – Stable vis-à-vis les techniques de séparation et de purification comme la chromatographie. – Le coût de la réaction de protection et de déprotection d’un groupement ne doit pas être trop élevé. – Le produit de la déprotection doit être facile à séparer du résidu de la protection. I-1. Protection de la fonction alcool La fonction hydroxyle est présente dans divers composés polyfonctionnels d’intérêt biologique et synthétique (nucléosides, carbohydrates, stéroïdes, macrolides, polyéthers et aminoacides). 9 Le groupement hydroxyle doit subir des réactions de protection et de déprotection et qui sont rencontrées respectivement avec une fréquence de 30% et 14% dans la synthèse des pro-drogues.10 Divers groupements protecteurs spécifiques aux hydroxyles ont été développés, mais il est difficile de prévoir une protection chimiosélective pour de multiples hydroxyles dans une molécule polyfonctionnelle. Plusieurs méthodes telles que l’acétylation, la tetrahydropyranylation, la méthoxyméthylation et la triméthylsilylation ont été décrites pour la protection des groupements hydroxyles. 

Forme éther

L’hydrogène acide des alcools peut être remplacé par un alkyle pour former un éther, il est souvent stable dans des conditions fortement basiques et aux attaques nucléophile.11 Les éthers sont parmi les groupements protecteurs les plus utilisés en synthèse organique impliquant la fonction alcool, ils trouvent des applications intéressantes en synthèse des nucléotides.12 Les Clavaminol A, C et H 1 étant cytotoxiques,13 leurs synthèses totales à partir de (R)-glycidol nécessitent des étapes de protection/déprotection régiosélective des hydroxyles sous forme d’éthers.14 Fig I-1. Structures du Clavaminol

Le methoxyméthyl éther (MOM éther)

Le méthoxyméthyl éther (MOM éther) est largement répandu comme un groupement protecteur des alcools, il est facilement introduit, stable vis-à-vis des conditions de déprotection d’autres groupements protecteurs tels que ; le silyle, l’alkoxyacyle ou les dérivés benzyliques, aussi bien que dans les conditions fortement basiques ou légèrement acidesLe MOM éther est généralement introduit sur les hydroxyles en utilisant le Chloro méthyle éther en milieu légèrement basique (i-Pr2NEt)15. La mono-protection d’hydroxyle du diol 2 nécessite une base forte telle que NaH (Schéma I-1). Schéma I-2: Formation du MOM éther utilisant le 2-((methoxymethyl)thio)pyridine  Clivage Diverses méthodes ont été décrites pour la déprotection du MOM éther, utilisant des acides Bronsted18 et des acides de Lewis19. Les applications synthétiques de ces méthodes restent limitées à cause de la faible sélectivité de déprotection du MOM en présence d’autres groupements protecteurs de la fonction hydroxyle et le temps de réaction qui reste relativement long. Une méthode de clivage du MOM éther des alcools primaires, secondaire, tertiaire et phénol a été décrite en présence de bromure de zinc (II) avec le n-propane-1-thiol (schéma I-3). 

Méthyl éther (OMe)

Le méthyl éther est un groupement protecteur d’hydroxyle, particulièrement utilisé pour protéger les phénols. Le phénoxyméthyl éther résultant nécessite parfois des conditions dures pour régénérer le phénol correspondant.  Introduction La protection des hydroxyles du 3′,4′-dihydroxyacétophénone 8 a été réalisée à partir de l’iodométhane (CH3I) en présence de K2CO3 anhydre dans l’acétone (Schéma I-4).21 Schéma I-4 : Préparation d’anisole substituée La synthèse de stéroïde penta-cyclique nécessite une protection régiosélective des deux hydroxyles les plus acides en C3 et C7 que celui de C12 à cause de l’encombrement crée par CH3 en C13. La préparation de l’éther méthylique a été réalisée par le CH3I dans un milieu fortement basique de NaH (Schéma I-5). Schéma I-5 : Introduction régiosélective du méthyl éther  Clivage Diverses méthodes ont été décrites dans la littérature pour la déprotection du méthyl éther en utilisant des acides de Lewis comme BBr3, BF3 et FeCl3. 2 Le clivage chimiosélective du méthyl éther a lieu en présence d’AlCl3 combiné avec Bu3NI (Schéma I-6).23 Schéma I-6 : Déprotection sélective du OMe vs OBz et cyclohexylidèn acétale Afin de synthétiser le stéroïde 15 cité ci-dessus, la régénération des hydroxyles de C3 et C7 a été réalisée en utilisant l’iodotriméthyl silane sans affecter le macrocycle (Schéma I-7).22 23. Akiyama, T.; Shima, H.; Ozaki, S. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5593. CHAPITRE I : introduction et clivage des groupements protecteurs des fonctions organiques 16 Schéma I-7: Clivage de méthyl éther dans de stéroïde

Méthylthiométhyl Ether (MTM éther)

Les méthylthiométhyl éthers sont tout à fait stables dans les conditions acides. La plupart des éthers sont stables dans les conditions de déprotection de MTM éther, 2 l’inconvénient réside dans la difficulté d’introduction de ce groupement.  Introduction Le MTM est généralement introduit par l’utilisation du (Chlorométhyle)(méthyle) sulfane (CH3SCH2Cl) en présence du couple NaH/NaI dans le DMF.24  Clivage Le MTM éther est clivé en présence de Ph3CBF4 avec de bons rendements, l’isobutyrate reste intacte et sans ouverture des hétérocycles de type dihydrofuran-2(3H)-one dans la molécule 17. 25 (Schéma I-8).