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INTRODUCTION
Le fer est essentiel pour vivre du fait de ses fonctions multiples : synthèse de l’hémoglobine, transport de l’oxygène, fonctionnement de la chaine respiratoire des mitochondries permettant la production d’énergie, implication dans la synthèse de l’ADN et dans la régulation de l’expression des gènes (Lasocki S et al, 2014). C’est un cofacteur impliqué dans les réactions d’oxydo-réduction du fait de sa capacité d’exister sous deux formes ioniques : ferreux (Fe2+) et ferrique (Fe3+). Cette capacité d’oxydo-réduction peut favoriser la production de radicaux libres de l’oxygène par la réaction de Fenton et entrainer des dommages cellulaires (Rochette L et al, 2015). Un excès de fer pourrait notamment perturber l’homéostasie du glucose par l’intermédiaire de ce stress oxydant. Le lien entre le métabolisme du fer et le métabolisme glucidique est largement décrit mais les mécanismes de cette interaction ne sont pas complètement connus.
Nous décrirons dans un premier temps le métabolisme du fer, puis les pathologies associant anomalies du bilan martial et troubles de l’homéostasie du glucose et enfin nous évoquerons les données émergentes sur le rôle de l’insuline dans le métabolisme du fer.
A. METABOLISME DU FER
Du fait de ses capacités d’oxydo-réduction décrites précédemment, le fer peut être néfaste pour de multiples tissus s’il n’est pas contrôlé. Il est donc nécessaire d’avoir une régulation étroite du niveau de fer dans l’organisme.
Nous verrons tout d’abord la distribution du fer dans l’organisme, ensuite les différentes sources de fer, et enfin les systèmes de régulation permettant le maintien de l’homéostasie du fer.
Distribution dans l’organisme
Chez l’adulte, l’organisme contient 3 à 5 grammes de fer répartis ainsi :
-Plus des 2/3 dans l’hémoglobine (plus de 2g)
-Environ 1g dans la ferritine des hépatocytes
-600mg dans les macrophages du système réticulo-endothélial
-300mg au niveau des muscles dans la myoglobine
-8mg dans d’autres protéines ou enzymes cellulaires contenant du fer
20 à 30mg de fer par jour sont nécessaires pour l’érythropoïèse (Gkouvatsos K et al, 2012).
2. Sources de fer
• Fer recyclé par les macrophages
La majorité du fer provient du recyclage des érythrocytes sénescents ou endommagés par les macrophages dans le foie, la rate et la moelle osseuse. Les macrophages phagocytent les érythrocytes puis dégradent l’hémoglobine et catabolisent l’hème via l’hème oxygénase qui libère le fer sous forme Fe2+. Le fer est exporté vers la circulation sanguine via la ferroportine après oxydation par la céruloplasmine. La plupart du fer plasmatique est dirigé dans la moelle osseuse pour l’érythropoïèse (Hentze MW et al, 2010).
• Absorption intestinale du fer
Seulement 1 à 2mg de fer est issu de l’absorption intestinale du fer alimentaire (Rochette L et al, 2015). Elle s’effectue au niveau des entérocytes duodénaux.
L’absorption intestinale du fer est schématisée par la Figure N°1.
Figure N° 1: Absorption du fer alimentaire (D’après Anderson GJ et al. Curr Opin Gastroenterol, 2009)
Le fer de l’alimentation est majoritairement présent sous une forme non héminique, oxydée (Fe3+) principalement, ou réduite (Fe2+). Pour être absorbé, le fer oxydé doit être réduit sous forme Fe2+, par la cytochrome B réductase duodénale (DcytB), il est ensuite transporté dans le cytoplasme de l’entérocyte par le Divalent Metal Transporter 1 (DMT1). Le fer héminique est absorbé par un mécanisme peu connu, possiblement par l’heme carrier protein 1 (HCP1) (Anderson GJ et al, 2009) puis libéré dans la cellule par l’hemoxygénase 1 (HO1).
Une fois absorbé, le fer est soit stocké dans la ferritine via la protéine chaperonne PCBP1, soit libéré dans la circulation sanguine pour le transport par la transferrine vers les tissus cibles. Pour l’export du fer, interviennent une ferroxydase, l’héphaestine (HEPH), qui oxyde le fer en Fe3+, et la ferroportine qui assure le transport transmembranaire du fer vers le plasma (Frazer DM, 2005).
L’absorption intestinale du fer augmente en cas de carence martiale, d’érythropoïèse et d’hypoxie via la stimulation de la synthèse de DMT1 et DcytB par les IRP (Iron Regulatory Protein) et l’inhibition de l’hepcidine. Elle est diminuée en cas de surcharge en fer et d’inflammation via l’action de l’hepcidine sur la ferroportine.
• Fer circulant lié à la transferrine
Le fer lié à la transferrine représente 0,1% (3mg) du fer total mais représente le pool le plus actif.
La transferrine est une protéine monomérique plasmatique de 76 à 81kDa synthétisée par le foie, comprenant deux lobes de structure similaire qui contiennent chacun un seul site de liaison au fer. Elle facilite le transport et l’absorption cellulaire du fer et permet de maintenir le fer Fe3+ dans une forme soluble inactive sur le plan oxydatif, prévenant ainsi la génération d’espèces réactives de l’oxygène toxiques. Sa demi-vie est de 8 jours (Gkouvatsos K et al, 2012).
Elle transporte le fer jusqu’aux cellules cibles où le fer est capté après liaison de la transferrine à son récepteur. Il existe deux types de récepteur de la transferrine : TfR1 et TfR2. TfR1 est ubiquitaire, une fois lié à la transferrine (Tf) diferrique ou holo-transferrine (holo-Tf), le complexe Tf/TfR1 subit une endocytose. Le fer Fe3+ est alors libéré de la Tf en présence d’un ph acide, puis réduit sous forme Fe2+ pour être transporté vers le cytosol. Le complexe Tf/TfR1 retourne ensuite à la surface membranaire pour le recyclage de la transferrine dépourvue de fer (apo-Tf) dans la circulation (Figure N°2).
Table des matières
INTRODUCTION
A. METABOLISME DU FER
1. Distribution dans l’organisme
2. Sources de fer
3. Régulation
3.1. Régulation cellulaire par les IRPs (Iron regulatory proteins)
3.2. Régulation systémique par l’hepcidine
3.3. Interactions entre les deux systèmes de régulation systémique et cellulaire
4. Interprétation du bilan martial
B. PATHOLOGIES ASSOCIANT ANOMALIES DU BILAN MARTIAL ET TROUBLES DE
L’HOMEOSTASIE DU GLUCOSE
1. Hémochromatose héréditaire.
2. Beta Thalassémie.
3. Diabète de type 2
4. Obésité et syndrome métabolique
C. INFLUENCE DE LA SURCHARGE EN FER SUR LE METABOLISME GLUCIDIQUE
1. Insulinopénie
2. Insulinorésistance
D. METABOLISME DU FER ET INSULINE
E. OBJECTIF DE L’ETUDE
MATERIEL ET METHODES
A. CARACTERISTIQUES DE L’ETUDE
B. POPULATION ETUDIEE
1. Critères d’inclusion :
2. Critères d’exclusion
C. CRITERES D’EVALUATION.
D. RECUEIL DE DONNEES
E. ANALYSES STATISTIQUES
RESULTATS
A. CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION
B. FREQUENCE DES ANOMALIES
C. ANALYSES EN SOUS GROUPES CHEZ LES PATIENTS A LA DECOUVERTE DE DIABETE
D. PARAMETRES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES CORRELES AUX ANOMALIES DU BILAN
MARTIAL
1. Corrélations avec la ferritine
2. Corrélations avec la Transferrine
3. Corrélations avec le coefficient de saturation de la transferrine
4. Corrélations avec le fer.
DISCUSSION
A. ANOMALIES DU BILAN MARTIAL
B. HYPOTHESES MECANISTIQUES
1. Inflammation
2. Insulinopénie
3. Carence en leptine
C. IMPLICATION DE LA SURCHARGE MARTIALE SUR LA DESTRUCTION DES CELLULES
BETA PANCREATIQUES
D. POINTS FORTS ET LIMITES DE L’ETUDE
E. PERSPECTIVES
CONCLUSION.
BIBLIOGRAPHIE
RESUME
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