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Historique
Comme plusieurs médicaments, la découverte des benzodiazépines s’est faite par le fruit du hasard. Un nom en particulier est associé à la découverte de cette famille médicamenteuse, celui de Léo Henryk Sternbach. 2 autres personnes ont joué un rôle important dans cette découverte : Earl Reeder et Lowell Randall.
A l’époque, Leo Henryk Sternbach, pharmacologue né en Autriche-Hongrie (Croatie actuelle), travaillait pour les laboratoires pharmaceutiques Hoffmann-La Roche. En 1941, il migra aux Etats-Unis pour échapper au nazisme et travailla alors dans une firme située dans le New Jersey. Il lui avait alors été demandé de trouver une nouvelle molécule tranquillisante capable de supplanter le médicament de référence dans le traitement dans l’anxiété : le méprobamate.
Il décida d’orienter ses recherches sur des dérivés de quinoléine, utilisés habituellement afin d’obtenir la production de colorants. Néanmoins, ses recherches s’avéraient infructueuses, puisque la plupart des nombreuses molécules synthétisées n’avaient pas révélé une quelconque activité pharmacologique. Leo Sternbach décida alors d’abandonner l’expérimentation de ces produits (Dousset, 2010).
L’un des disciples de Sternbach dans l’industrie Hoffmann-La Roche, Earl Reeder, chimiste, décida de continuer l’étude de ces molécules et effectua de nombreux tests. L’un des produits obtenus, nommé RO-5-0690, intrigua Reeder et il décida d’envoyer ce produit à Lowell Randall, chef de pharmacologie de l’entreprise. C’est ainsi que ce dernier mit en évidence, en Avril 1957, les propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes d’une molécule nommée par la suite chlordiazépoxide. Randall souligne d’emblée son efficacité et sa bonne tolérance in vivo. Finalement, Sternbach avait bien, réussi à synthétiser la première benzodiazépine (Dousset, 2010).
Le chlordiazépoxide fut ainsi mis sur le marché en 1960 sous le nom de Librium®. En 1963 c’est le diazépam qui fut à son tour commercialisé sous le nom de Valium®. Ce dernier fut le médicament le plus prescrit aux Etats-Unis dans les années 1970-1980.
Par la suite, de nombreuses autres molécules verront le jour et remplaceront ainsi le méprobamate comme médicament de premier choix dans le traitement de l’anxiété. On trouve aujourd’hui en France comme BZD anxiolytiques : alprazolam, bromazépam, clobazam (également utilisé comme antiépileptique), clorazépate, clotiazépam, lorazépam, nordazépam, oxazépam et prazépam.
Les benzodiazépines vont aussi prendre la place des barbituriques dans le traitement de l’insomnie et en partie dans le traitement de l’épilepsie. Les BZD commercialisés en France comme hypnotiques à ce jour sont les suivantes : estazolam, loprazolam, lormétazépam, nitrazépam, témazépam (ainsi que le zolpidem et le zopiclone, molécules hypnotiques apparentées aux benzodiazépines). Le clonazépam est lui indiqué comme une BZD antiépileptique (Vital Durand et Le Jeunne, 2016).
Aujourd’hui dans le monde, plus de 50 molécules différentes appartenant à la classe des benzodiazépines sont sur le marché du médicament. En France, on dénombre 20 spécialités commercialisées, y compris les molécules apparentées aux BZD (zolpidem et zopiclone). Une liste de ces spécialités est présentée en annexe (annexe 1). Parmi les molécules trouvées sur l’annexe, seuls le flunitrazépam et le tétrazépam ne sont plus commercialisés au jour d’aujourd’hui (ANSM, 2013), elles ont été retirées du marché en 2013.
Structure chimique
Les benzodiazépines tirent leur nom d’une structure caractéristique de la famille : le noyau benzodiazépine. C’est une structure cyclique composée d’un noyau benzène associé
à un hétérocycle à 7 sommets contenant 2 hétéroatomes d’azote et qui est dénommée cycle diazépine.
Mécanisme d’action
En 1977, 2 groupes de chercheurs distincts, Braestrup et Squires d’un côté (Braestrup et Squires, 1977), Mohler et Okada de l’autre (Mohler and Okada, 1977), ont découvert, lors d’expériences faites chez le rat, des récepteurs spécifiques aux benzodiazépines situés dans le cerveau. En utilisant du diazépam marqué au tritium, ils ont réussi à prouver l’existence dans le cerveau du rat de sites de liaison spécifiques à cette molécule.
Le site de fixation des benzodiazépines : le récepteur GABA-A
Les benzodiazépines se fixent au niveau des récepteurs du GABA (acide gamma-aminobutyrique ou gamma aminobutyric acid en anglais), principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC. On distingue 3 sous types à ce récepteur : GABA-A, GABA-B et GABA-C. Les benzodiazépines ont une action seulement sur le sous-type GABA-A.
Ce récepteur gabaergique est constitué de 5 sous-unités. Chaque sous-unité possède 4 domaines transmembranaires. Ces 5 sous-unités se réunissent et entourent un canal au chlore pour former ce récepteur.
Table des matières
Introduction
Partie 1 : Présentation des benzodiazépines
1. Définition
2. Historique.
3. Structure chimique
4. Mécanisme d’action
4.1 Le site de fixation des benzodiazépines : le récepteur GABA-A
4.2 Conséquences dues à la fixation d’une benzodiazépine sur un récepteur GABA-
4.3 Lien entre GABA et l’action des benzodiazépines
4.3.1 Action anxiolytique des benzodiazépines et récepteur GABA.
4.3.2 Action hypnotique des benzodiazépines et récepteur GABA
5. Les benzodiazépines commercialisées en France
5.1 Classement des benzodiazépines selon leur visée thérapeutique
5.2 Le flumazénil, un antagoniste aux benzodiazépines
6. Pharmacologie des benzodiazépines
6.1 Propriétés physico-chimiques
6.2 Propriétés pharmacocinétiques et métaboliques.
6.2.1 Au niveau de l’absorption
6.2.2 Au niveau de la distribution
6.2.3 Au niveau du métabolisme
6.2.4 Au niveau de l’élimination
7. Effets pharmacologiques
8. Indications thérapeutiques.
9. Contre-indications
10. Interactions médicamenteuses
10.1 Associations déconseillées
10.2 Associations à utiliser avec précaution
10.3 Associations à prendre en compte
11. Conduite de traitement sous benzodiazépines
11.1 A propos de la prescription
11.2 Surveillance médicale sous benzodiazépines
11.3 Populations particulières
11.3.1 Personnes âgées
11.3.2 Femme enceinte
11.3.3 Insuffisant rénal et hépatique
Partie 2 : Risques liés à l’utilisation abusive des benzodiazépines.
1. Etat des lieux de la consommation de benzodiazépines en France
1.1 Rapport de l’OICS : place de la France au niveau européen et mondial
1.1 1 Consommation calculée en benzodiazépines hypnotiques en 2013
1.1 2 Consommation calculée en benzodiazépines anxiolytiques en 2013.
1.2 Rapport de l’ANSM : état des lieux de la consommation en France
1.3 Bilan de consommation
2. La dépendance aux benzodiazépines
2.1 Généralités
2.2 Définition/Analyse de la dépendance
2.3 Diagnostic de dépendance aux psychotropes
2.4 Les 2 principaux symptômes physiques de la dépendance
2.4.1 La tolérance médicamenteuse
2.4.2 Le syndrome de sevrage
2.5 Moyens de lutte contre cette dépendance
2.5.1 Au niveau de la prescription médicamenteuse
2.5.2 Au moment de l’arrêt
2.5.3 Améliorer le sevrage
3. Démence et benzodiazépines : un lien existe-t-il ?
3.1 Introduction / Définitions
3.2 Bilans des études menées
3.2.1 Etudes rapportant un lien benzodiazépine-démence
3.2.2 Etudes ne trouvant aucun lien
3.3 Discussion
4. Autres effets délétères des benzodiazépines sur la cognition
4.1 Amnésie
4.2 Troubles de l’attention
4.3 Sédation / Somnolence
5. Effets néfastes des benzodiazépines au niveau moteur
Partie 3 : Alternatives possibles aux benzodiazépines dans le traitement de l’anxiété et l’insomnie
1. Alternatives médicamenteuses
1.1 Dans le traitement de l’insomnie
1.1.1 Antihistaminiques
1.1.2 Mélatonine
1.2 Dans le traitement de l’anxiété
1.2.1 Antihistaminiques
1.2.2 Buspirone
1.2.3 Etifoxine
1.2.4 Captodiamine
1.3 Phytothérapie
1.3.1 Introduction.
1.3.2 La valériane, Valeriana officinalis, VALERIANACEAE
1.3.3 La passiflore, Passiflora incarnata, PASSIFLORACEAE.
1.3.4 L’aubépine, Crataegus oxycantha, ROSACEAE
1.3.5 La mélisse, Melissa officinalis, LAMIACEAE.
1.3.6 Le Pavot de Californie, Eschscholtzia californica, PAPAVERACEAE
1.3.7 Exemples de médicaments à base de plantes utilisées dans le traitement
l’anxiété et l’insomnie
2. Alternatives non médicamenteuses
2.1 Mesures hygiéno-diététiques
2.2 Thérapie cognitivo-comportementale
2.3 Aromathérapie.
2.3.1 Introduction.
2.3.2 Huiles essentielles utilisées dans le traitement de l’anxiété et l’insomnie
2.4 Homéopathie
2.4.1 Présentation.
2.4.2 Souches homéopathiques utilisables dans l’anxiété et l’insomnie
2.4.3 Exemples de spécialités homéopathiques utilisables dans l’anxiété et l’insomnie
2.5 Acupuncture
Conclusion
