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Indications générales
Ce paragraphe se rapporte principalement aux techniques générales de purification et d’analyses utilisées pour les produits isolés ainsi que des suivis de réaction.
Réactifs et solvants
Les réactions devant être menées sous conditions anhydres sont effectuées dans une verrerie propre et sèche (gardée à l’étuve à 110 °C) puis refroidie sous argon, avec des solvants anhydres et sous atmosphère inerte. Les solvants utilisés sont de qualité PA sauf indication contraire. Ceux qui doivent être anhydres sont distillés selon les procédés ci-dessous :264
– Le tétrahydrofurane, le toluène, l’acétonitrile et est séché par passage sur la membrane d’une station GT S100.
– Le dichlorométhane est distillé sur sulfate de calcium.
– Le N,N-diméthylformamide est distillé sur pentoxyde de phosphore.
– La diisopropylamine est distillée sur potasse.
Le tamis moléculaire est placé dans une étuve à 500 °C pour activation.
Suivi des réactions et purification par chromatographie sur colonne
Le suivi des réactions est réalisé sur chromatographie sur couche mince (CCM), sur des feuilles d’aluminium recouvertes de gel de silice Merck 60 F254 (épaisseur 0.2 mm). La révélation est réalisée sous une lampe ultraviolet à 254 nm puis par un traitement chimique :
– Immersion rapide dans une solution de permanganate de potassium et chauffage.
– Immersion dans une solution de nyhydrine et chauffage.
Les purifications par chromatographie sur colonne sont effectuées sur gel de silice Merck 40-60 μm à l’aide d’une pompe de type Büchi C-601 et d’un contrôleur de type C-610.
Techniques et appareilllages
Points de fusion : les points de fusion (Pf) sont mesurés au moyen d’un appareil Banc Kofler et ne sont pas corrigés.
Infra-rouge : les spectres infra-rouge (IR) sont enregistrés sur un spectromètre Thermo Scientific Nicolet iS10. Il s’agit d’un ATR (pour Attenuated Total Reflexion), doté d’un cristal en diamant. L’échantillon huileux ou solide est directement déposé sur le cristal (et comprimé dans le cas des solides) avant l’enregistrement du spectre.
Spectrométrie de masse haute résolution : les spectres de masse haute résolution (HRMS) sont réalisés sur un spectromètre Maxis Bruker 4G ou un spectromètre LCT Waters ES 2795. Les échantillons sont préalablement solubilisés dans du méthanol (≈ 1mg/mL) puis ionisés par électrospray (ESI).
264 Perrin, D. D.; Armarego, V. L. F. Purification of Laboratory Chemicals, 3e éd., Pergamon Press,1988.
Partie expérimentale
Résonance magnétique nucléaire : les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont enregistrés sur deux types d’appareillage :
– Sur un appareil Bruker Avance DPX 250, à 250,13 MHz pour le proton (1H) et à 62,89 MHz pour le carbone (13C).
– Sur un appareil Bruker Avance II, à 400,13 MHz pour le proton (1H) et à 100.62 MHz pour le carbone (13C).
Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport aux références internes attribuées à chaque type du solvant et du noyau :265
– Pour le proton : signal du solvant résiduel (7.26 ppm) dans le CDCl3 ou TMS (0 ppm).
– Pour le carbone : signal du solvant résiduel (77.16 ppm) dans le CDCl3.
Les constances de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz) et la multiplicité des signaux est décrite de la manière suivante : singulet (s), doublet (d), doublet de doublet (dd), doublet de triplet (dt), triplet de doublet (td), triplet (t), quadruplet (q), quintuplet (qt), sextuplet (sex), multiplet (m).
265 Gottlieb, H. E.; Kotlyar, V.; Nudelman, A. J. Org. Chem. 1997, 62, 7512.
N’-(2,3-Dihydro-1H-indèn-1-ylidène)benzohydrazide 192
C16H14N2O
MM = 250.30 g.mol-1
Sous atmosphère d’argon, 2.00 g (15 mmol) de 1-indanone sont mis en solution dans 18 mL de méthanol. A cette solution, 2.06 g (15 mmol) de benzoylhydrazide et 20 μL d’acide acétique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 15 heures à 65°C puis concentré. Le brut réactionnel est recristallisé dans un mélange de n-pentane et d’acétate d’éthyle puis filtré sur fritté. Le produit désiré est obtenu sous la forme d’un solide blanc et directement engagé dans l’étape suivante sans étape de purification.
Rendement : 92%
Rf : 0.32 (DCM/MeOH : 95/05).
RMN 1H (CDCl3, 250MHz) : δ = 2.82-2.88 (m, 2H, H8) ; 3.18-3.23 (m, 2H, H9) ; 7.28-7.59 (m, 7H, HAr) ; 7.80-7.94 (m, 2H, H13 et H17).
N’-(1-Allyl-2,3-Dihydro-1H-indèn-1-ylidène)benzohydrazide 292
C19H20N2O
MM = 292.37 g.mol-1
Sous atmosphère d’argon, 1.5 g (6 mmol) du composé 1 sont mis en solution dans 30 mL de tétrahydrofurane fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 °C et 9 mL (15 mmol) de bromure d’allylmagnésium sont ajoutés goutte à goutte pendant 10 minutes. Le milieu réactionnel est agité 15 heures à température ambiante. Après l’ajout de 30 mL d’une solution aqueuse de NH4Cl saturée, le brut est concentré afin d’éliminer le tétrahydrofurane puis introduit dans une ampoule à décanter et extrait trois fois avec 20 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée. Après purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane pur jusqu’à dichlorométhane/méthanol : 95/05), le produit désiré est obtenu sous la forme d’une cire jaune.
Rendement : 31%
Rf : 0.38 (EP/AcOEt : 80/20).
RMN 1H (CDCl3, 250MHz) : δ = 2.14-2.21 (m, 2H, H8) ; 2.59-2.65 (m, 2H, H9) ; 2.76-3.08 (m, 2H, H19) ; 5.11-5.23 (m, 2H, H21) ; 5.40 (s, 1H, H18) ; 5.75-5.91 (m, 1H, H20) ; 7.12 (s, 1H, H10) ; 7.24-7.29 (m, 2H, HAr) ; 7.29-7.35 (m, 5H, HAr) ; 7.57-7.61 (m, 2H, H13 et H17).
Table des matières
Abréviations
Introduction générale
1. Introduction
2. Les composés spiraniques
2.1 Généralités sur les spirocycles
2.2 Motifs spiraniques retrouvés dans les produits naturels
2.2.1 Famille des 3,3’-pyrrolidinyl-spirooxindoles
2.2.2 Les spiroindolines
2.2.3 En série totalement saturée
Charpentes spirocycliques terpénoïdiques
Les azaspirocycles saturés
2.3 Utilisés dans la recherche de médicaments
2.3.1 Les systèmes spirocycliques à 3 chaînons
2.3.2 Les systèmes spirocycliques à 4 chaînons
2.3.3 Les systèmes spirocycliques à 5 ou 6 chaînons
3. Méthodes de synthèse pour la construction de spirocycles
3.1 A partir de composés fonctionnels disubstitués
3.1.1 Condensation de Dieckmann
3.1.2 Réaction de Wittig
3.1.3 Réaction d’aldolisation
3.1.4 N-alkylation : construction d’azaspirocycles
3.1.5 Conclusion
3.2 Catalyses par les métaux
3.2.1 Utilisation du palladium
3.2.2 Utilisation du nickel
3.2.3 Utilisation du cuivre
3.2.4 Conclusion
3.3 Réactions d’alkylation
3.3.1 Alkylation intramoléculaire – Utilisation de composés dihalogénés
3.3.2 Addition de Michael
3.3.3 Cyclisation d’époxydes : accès aux azaspirocycles
3.3.4 Conclusion
3.4 Métathèse cyclisante
3.4.1 Principe et mécanisme de la métathèse d’oléfines
3.4.2 Préparation de spirocarbocycles par RCM
3.4.3 Cas des azaspirocycles
3.4.4 Conclusion
3.5 Méthodes de cycloaddition
3.5.1 Approche de Diels Alder [4+2]
3.5.2 Les cycloadditions [3+2]
3.5.3 Les cyclisations oxydatives
3.5.4 Les azaspirocycles
3.5.5 Conclusion
3.6 Autres stratégies
3.7 Conclusion
4. Objectifs
Chapitre I: Elaboration de charpentes spirocycliques à structure 1-indanique
1. Introduction
2. Synthèse du composé intermédiaire 5
2.1 Passage par une acylhydrazone
2.2 Passage par une sulfinylimine
3. Synthèse du spiro[azétidine-2,1’-indane]
3.1 Première voie d’accès : Formation de l’aldéhyde
3.1.1 Réaction d’oxydation pour la synthèse de l’aldéhyde.
3.1.2 Amination réductrice pour la formation du noyau azétidinique
3.2 Deuxième voie d’accès : Approche via le motif azétidinone
3.2.1 Réaction d’oxydation pour la synthèse de l’acide carboxylique
3.2.2 Estérification de l’acide N-Boc
3.2.3 Essais d’aminolyse des esters pour la formation du noyau azétidinone
3.2.4 Vers la formation du noyau azétidinique : essais de réduction de l’azétidinone
3.3 Troisième voie d’accès : N-alkylation par substitution d’un motif nucléofuge
3.3.1 Réduction de l’aldéhyde 7: création d’une fonction alcool
3.3.2 Formation du nucléofuge
3.3.3 Essai de cyclisation intramoléculaire par substitution nucléophile
3.3.4 Changement de groupe protecteur..
3.3.5 Obtention du spiro[azétidine-2,1’-indane]
3.4 Conclusion
4. Synthèse de la spiro[indane-1,2’-pyrrolidine]
4.1 Première voie d’accès : Tentative de cyclisation intramoléculaire par iodoamination
4.1.1 Synthèse de l’intermédiaire allylique N-benzylé
4.1.2 Essais de cyclisation intramoléculaire par iodoamination
4.1.3 Alternatives à l’iodocyclisation : Utilisation de réactifs au mercure et au sélénium
4.1.4 Conclusion
4.2 Deuxième voie d’accès : N-alkylation par substitution d’un motif nucléofuge
4.2.1 Hydroboration du groupement allyle pour la formation de l’alcool primaire
4.2.2 Cyclisation intramoléculaire par substitution nucléophile
4.2.3 Réaction de déprotection : Obtention du spiro[indane-1,2’-pyrrolidine]..
4.2.4 Essai « one-pot » de déprotection/cyclisation
4.3 Conclusion
5. Synthèse de la spiro[indane-1,2’-pipéridine]
5.1 Mise en place de la procédure de métathèse cyclisante à partir de différentes amines de départ
5.1.1 Synthèse des intermédiaires diallyliques N-substitués
Formation des composés monoallyliques
Synthèse des produits diallyliques par substitution nucléohpile
5.1.2 Essais de N-alkylation du composé N-arylé 36
5.1.3 Réaction de métathèse par fermeture de cycle des composés N-H et N-substitués
5.2 Synthèse des composés possédant le motif spiro[indane-1,2’-pipéridinique]
5.2.1 Par hydrogénation catalytique de la double liaison du noyau pipéridinique
Obtention de la spiro[indane-1,2’-pipéridine] au départ de la pipéridine N-H
Application des conditions d’hydrogénation aux pipéridines N-substituées
5.2.2 Par déprotection du groupement trifluoroacétamide
5.2.3 Conclusion
6. Fonctionnalisation du noyau pipéridinique
6.1 Réactions d’alkylation
6.2 Condensation arynique
6.3 Réaction d’addition nucléophile sur des isocyanates
7. Accroissement de diversité grâce aux structures 5- et 6-bromospiro [indane-1,2’-pipéridine]
7.1 Synthèses des spirocycles bromés pipéridiniques
7.2 Couplage métallo-catalysés sur le noyau aromatique
7.2.1 A partir des composés protégés par un groupement tert-butoxycarbonyle
Réaction de Suzuki-Miyaura
Réaction d’amination de Buchwald-Hartwig
Arylation de type Ullmann
Réaction de formylation aromatique
Déprotection du groupement Boc en milieu acide ou basique
7.2.2 A partir des dérivés protégés par un groupement benzyle
Réaction de Suzuki-Miyaura
Réaction de formylation aromatique
Hydrogénolyse du groupement benzyle
7.3 Introduction d’acides sur le noyau pipéridinique dans les conditions de couplage peptidique
7.4 Conclusion
8. Conclusion
Chapitre II: Fermeture de cycles par α-arylation catalysée par le cuivre(I)
1. Introduction
2. Formation de liaisons carbone-carbone par réactions de couplage croisé
2.1 Le procédé d’α-arylation
2.2 Arylation en α de groupements électroattracteurs : littérature et utilisation
2.2.1 En présence de palladium
2.2.2 En présence de cuivre
3. Objectif
4. Arylation en position α de composés à méthylènes activés catalysée par le Cu(I)
4.1 Préparation des composés de départ dihalogénés
4.2 Synthèse des précurseurs 98 à 106
4.3 Optimisation des conditions de la réaction d’α-arylation
4.4 Formation des intermédiaires 107 à 112 : exemplification
4.5 Accès aux structures azaspirocycliques 114 et 117
4.6 Conclusion
5. Arylation catalysée par le Cu(I) en position α de composés à motif lactamique
5.1 Synthèse des composés lactamiques 118 à 129
5.2 Optimisation des conditions de la réaction d’α-arylation
5.3 Etude de l’α-arylation sur les intermédiaires β-lactames
5.4 Etude de l’arylation en position α de motifs pyrrolidiniques et pipéridiniques
5.5 Réduction des bruts réactionnels après l’étape d’α-arylation
5.6 Etude de la chiralité
5.7 Déprotection du groupement TBDMS
5.8 Hydrogénolyse des spirocycles N-benzylés
5.9 Réactivité de la fonction amine de l’azaspirocycle 168
5.9.1 Réactions d’alkylation
5.9.2 Condensation arynique
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