LES SYNDROMES HEMORRAGIQUES DU NOUVEAU

LES SYNDROMES HEMORRAGIQUES DU NOUVEAU

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE

LE DEROULEMENT IN VIVO DE L’HEMOSTASE

L‘HEMOSTASE PRIMAIRE

Elle met en œuvre une barrière hémostatique d’urgence par la constitution d’un « clou plaquettaire » ou thrombus blanc, venant obstruer la brèche vasculaire. Elle est caractérisée par la rapidité de sa génération mais aussi sa fragilité requérant une consolidation secondaire par un réseau protéique de fibrine produit final des processus enzymatiques de la coagulation plasmatique. Elle comprend plusieurs phases : – le temps vasculaire : la vasoconstriction – le temps plaquettaire comprenant 3 phases : * l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium * l’activation et la sécrétion plaquettaire * l’agrégation des plaquettes aboutissant au clou plaquettaire. 

Le temps vasculaire : la vasoconstriction

C’est l’étape initiale secondaire à la constitution de la brèche vasculaire : il s’agit d’une vasoconstriction réduisant le calibre vasculaire qui ralentit le débit sanguin, permettant une réduction des pertes sanguines et une certaine stase circulatoire. Elle est induite par l’élasticité de la tunique sous-endothéliale des cellules musculaires lisses, mais aussi par le système nerveux neurovégétatif innervant les structures vasculaires. Son entretien et son accroissement se font grâce à de nombreuses substances sécrétées par les cellules endothéliales ou par les plaquettes activées comme la sérotonine, l’endothéline, la thromboxane A2. 

Le temps plaquettaire 

L’adhésion plaquettaire [31] Il s’agit d’un phénomène passif induit par la rencontre des plaquettes circulantes avec les structures sous-endothéliales hautement thrombogènes comme le collagène, mises à nu par la rupture de la couche endothéliale. L’adhésion plaquettaire est permise par la fixation du facteur de Von Willebrand au collagène qui s’arrime à la membrane plaquettaire par son récepteur, la glycoprotéine Ib.

Activation plaquettaire

L’activation des plaquettes est caractérisée par deux phénomènes principaux, leur changement de forme et leur activation métabolique. Il s’agit de processus actifs nécessitant de l’énergie sous forme d’ATP (adénosine triphosphate), et de la disponibilité intracytoplasmique des ions de calcium indispensables à l’activation de leur système contractile actine-myosine. Discoïdes au repos, les plaquettes activées deviennent sphériques, émettent des pseudopodes et s’étalent sur la surface d’adhésion. Les granules intracytoplasmiques fusionnent avec le système canaliculaire ouvert et y libèrent leur contenu, qui se déverse ainsi dans le plasma environnant. Ce phénomène de sécrétion plaquettaire, libère de nombreuses substances contribuant à l’amplification du processus d’hémostase primaire et créant les conditions favorables à la coagulation plasmatique. Ces substances sont : – proagrégantes : adénosine diphosphate, fibrinogène, sérotonine – procoagulantes : facteur V, facteur de Von Willebrand, fibrinogène – vasomotrices : sérotonine, thromboxane A2. Par ailleurs, les plaquettes activées génèrent de nombreuses substances actives à partir de leurs phospholipides membranaires dont l’acide arachidonique qui est métabolisé par la phospholipase A2 pour aboutir à la thromboxane A2. 

Agrégation plaquettaire

L’adénosine diphosphate (ADP) et les traces de thrombine initialement produites par les premières étapes de la coagulation sont les principaux agonistes de l’agrégation plaquettaire, qui est ensuite amplifiée par d’autres substances telles que la thomboxane A2, l’adrénaline ou la sérotonine. L’agrégation est permise par le fibrinogène qui crée de véritables ponts adhésifs interplaquettaires par le biais de sa fixation à son récepteur membranaire spécifique, la glycoproteine IIb/IIIa. Il s’agit d’un phénomène actif requérant aussi énergie et disponibilité d’ions calcium. Ces différentes phases d’adhésion, d’activation et d’agrégation plaquettaire se déroulent simultanément in vivo avec un phénomène de recrutement amplifiant la masse cellulaire active conduisant au clou plaquettaire hémostatique. 

LA COAGULATION PLASMATIQUE

La coagulation in vivo se déroule en plusieurs étapes qui sont intriquées avec les différentes phases de l’hémostase primaire. Elle aboutit à la transformation du fibrinogène en un gel de fibrine. Le schéma actuel de l’hémostase, est différent du « Y » de la coagulation, tel que présenté autrefois. C’est à présent à des schémas, comme celui développé par Harold Roberts en 1998 (voir figure 1), qu’il faut se référer. Elle comprend plusieurs phases : – La phase d’activation – La phase d’initiation – la phase d’amplification – la fibrinoformation 

La phase d’activation

C’est l’expression du facteur tissulaire à la surface d’une cellule immunocompétente, comme un macrophage ou un monocyte, et son complexe avec le facteur VII, qui va aboutir à l’activation du facteur VII devenant facteur VII activé et constituer le starter de la coagulation. 

La phase d’initiation 

Elle constitue la première génération de thrombine et comprend 2 phases : l’activation du facteur X et la thrombinoformation. • L’activation du facteur X : Le complexe facteur VII activé – facteur tissulaire va activer le facteur IX, et en présence de facteur XI activé, ce facteur IX activé active le facteur X à la surface des plaquettes activées Le facteur VII activé peut également activer directement le facteur X à la surface des plaquettes. • La thrombinoformation : Elle se fait grâce au complexe facteur X activé-facteur V activé-calcium qui constitue un ensemble prothrombinase qui va transformer de petites quantités de prothrombine en thrombine.

Phase d’amplification

Ces petites quantités de thrombine vont agir sur le complexe facteur VIII – facteur de Willebrand en libérant le facteur de Willebrand et activant le facteur VIII. La thrombine va également activer les facteurs V et XI mais surtout, les plaquettes induisant des modifications physiologiques qui vont permettre la mise à disposition des phospholipides membranaires plaquettaires, à la surface desquels les réactions de la coagulation vont s’amplifier. En effet, Le facteur X va être activé en grande quantité en présence de facteur VIII activé et, avec le facteur V activé, va amplifier la quantité de thrombine de l’ordre de 100 à 1000. (Figure 1) 

La fibrinoformation 

La thrombine transformera ensuite le fibrinogène en fibrine soluble par l’hydrolyse de ses différentes chaînes polypeptidiques en monomères de fibrine, qui s’associent les unes aux autres grâce à des liaisons hydrogène de faible affinité formant un gel de fibrine instable. Le facteur XIII (facteur de stabilisation de la fibrine), préalablement activé par la thrombine, solidifie les molécules de fibrine par l’établissement de liaisons covalentes entre les différentes molécules conduisant à une polymérisation des monomères de fibrine. Figure 1 : Schéma de la coagulation aboutissant à la génération de thrombine [85] Les facteurs II, VII, IX et X (appelés vitamine K dépendants), nécessitent une activation préalable dépendante de la vitamine K. En effet, ils sont produits par le foie sous forme inactive, leur activation nécessite une gammacarboxylation qui se fait grâce à une carboxylase hépatocytaire dont la vitamine K est le cofacteur.

Régulation de la coagulation plasmatique

Un système physiologique très complexe de régulation de la coagulation est mis en œuvre afin de limiter l’extension locale du caillot et d’éviter la diffusion à distance de la fibrinoformation. À distance du caillot de fibrine, l’antithrombine III neutralise préférentiellement l’activité de la thrombine mais aussi celle d’autres facteurs activés à activité enzymatique tels que les facteurs VII, IX, X. La protéine C activée par la thrombine en présence de protéine S neutralise les cofacteurs V et VIII activés, ralentissant considérablement la vitesse de génération de la thrombine

LA FIBRINOLYSE

La fibrinolyse est un processus physiologique permettant la dissolution du caillot de fibrine. Son rôle est la lyse progressive du caillot après la cicatrisation de la brèche vasculaire, mais aussi dans la prévention de son extension et l’occlusion de la lumière vasculaire. La fibrinolyse est bâtie selon la même conception que le système de la coagulation comprenant des molécules à activité protéolytique, qui agissent sur un substrat, contrôlées par un système d’activateurs et d’inhibiteurs permettant une régulation physiologique très précise. L’enzyme centrale de la fibrinolyse est la plasmine qui dérive d’un précurseur plasmatique inactif, le plasminogène. La plasmine protéolyse le fibrinogène et la fibrine en divers fragments de tailles variables, identifiés comme les produits de dégradation de la fibrine, ou PDF. La fibrinolyse est contrôlée par deux systèmes équilibrés d’activation et d’inhibition de l’activité de la plasmine. Les activateurs principaux du plasminogène sont le t-PA (activateur tissulaire du plasminogène) et la pro-urokinase. Les inhibiteurs de la fibrinolyse comportent des inhibiteurs de la plasmine dont le principal est l’alpha 2–antiplasmine et des inhibiteurs de l’activité du plasminogène dont les principaux sont les PAI (plasminogen activator inhibitor) 1 et 2. (Figure 2) .