Synthèse, Réactivité et Evaluation de l’Activité Biologique d’Hétérocycles Azotés

Agents anticancéreux

Les principaux agents anticancéreux se répartissent en plusieurs classes suivant leur mécanisme d’action, la plupart des molécules aient l’ADN comme cible.
Agents intercalants : Ce sont généralement des dérivés tricycliques ou tétracycliques qui s’intercalent parallèlement au sein de deux paires de bases de la double hélice d’ADN, ils peuvent entrainer le blocage de la réplication et de la transcription d’ADN.
La Mitoxantrone est un médicament utilisé dans le traitement avancé du cancer de la prostate. Antimétabolites : Ce sont des analogues structuraux des bases nucléiques qui s’incorporent à l’ADN ou l’ARN lors de sa réplication à la place des bases puriques et pyrimidiques en inhibant par la suite la synthèse des acides nucléiques indispensables pour la multiplication cellulaire.
La 6-Mercaptopurine est un analogue purique utilisé dans le traitement de certaines leucémies par l’inhibition du métabolisme de l’adénosine et de la guanosine.
Antimitotiques : Ce sont des composés qui bloquent la croissance cellulaire au stade de la mitose, en inhibant la polymérisation de la tubuline en microtubules, nécessaire à la formation du fuseau mitotique au cours de la division cellulaire.
La colchicine est un alcaloïde tricyclique indiqué dans le traitement des cancers pour ses propriétés antimitotiques.
Inhibiteurs de topoisomérases : Les topoisomérases I et II sont des enzymes indispensables pour dénouer l’enroulement très important de l’ADN avant sa transcription ou sa réplication.
Les inhibiteurs des topoisomérases I et II bloquent le site catalytique de l’ADN agissant comme un poison en stabilisant le complexe de clivage [ADN/topoisomérase] et en empêchant l’étape de relégation, ce qui provoque une coupure définitive des brins d’ADN. Le Topotécan est utilisé dans le traitement du cancer du poumon.

Mode d’action de moutardes à l’azote dans l’organisme

Le captage cellulaire des moutardes à l’azote s’effectue par un transport actif vers l’intérieur de la cellule grâce à des transporteurs physiologiques, par exemple la Chlorméthine utilise le transporteur de la choline, et le melphalan celui de la L-glutamine.
La décomposition des médicaments se produit spontanément au pH physiologique, leurs transformations en ion aziridinium par une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire s’avère l’étape la plus déterminante, ces entités extrêmement réactives sont capables d’alkyler les sites nucléophiles de l’ADN. L’alkylation intervient principalement au niveau des bases puriques, plus particulièrement au niveau des guanines qui présentent quatre sites potentiels de fixation (N2, N3, N7 et O6), alors que les adénines n’en présentent que deux (N7 et N3).
Les deux groupements alkylants peuvent rattacher aux sites nucléophiles de manière monovalente en se fixant sur le même brin formant un pont intracaténaire, ou bivalente reliant les deux brins formant un pont intercaténaire, ce qui empêche l’ouverture de l’ADN lors de sa réplication. De plus, ces lésions induisent souvent des ruptures au niveau des brins de l’ADN ce qui conduit à l’apoptose de la cellule ou à la mise en exécution des systèmes de réparation pour le maintien de la prolifération des cellules tumorales.

Nouvelles structures de moutardes à l’azote

De nombreuses études ont poursuivi la recherche de nouveaux analogues de moutardes à l’azote, en intégrant la partie bis(2-chloroéthyl)amine à des composés à activité biologique reconnue. Le noyau thiazole possède de nombreux avantages pour la chimie médicinale, il a été incorporé par Raghavendra et al. dans une nouvelle série de type moutardes à l’azote à motif thiazoles ou benzothiazoles substitués, en désirant ainsi de combiner leurs activités biologiques pour avoir de nouveaux produits potentiellement actifs.
Le motif moutarde à l’azote a été inclus par le biais de la diéthanolamine via une réaction d’alkylation des substrats , l’action du SO2Cl2 en deuxième étape sur les fonctions hydroxyles mène aux produits désirés. Les composés synthétisés ont été évalués pour leur potentiel contre des cellules de carcinome pulmonaire, et ils ont montré une prometteuse activité anticancéreuse. Egalement dans le but d’obtenir de nouveaux agents anticancéreux, l’équipe de Zhou a développé une série de moutardes à l’azote contenant des chalcones. Cette dernière famille a présentée des propriétés pharmacologiques intéressantes. La crotonisation du dérivé d’acétophénone résultant avec une variété structurale de benzaldéhydes a donné une nouvelle série de moutardes à l’azote à motif chalcones.

Méthodes de synthèse de cyclosulfamides

L’intérêt des cyclosulfamides en chimie thérapeutique a stimulé le développement des méthodes de préparation de cet hétérocycle. Nous représenterons dans ce qui suit quelques méthodes ainsi que les principaux précurseurs permettant l’accès à ces molécules.
Synthèse de cyclosulfamides à partir d’amines primaires Romero et son équipe, ont décrit la synthèse de cyclosulfamides à partir d’une variété d’amines primaires aliphatiques et aromatiques, commençant par la préparation d’un intermédiaire potentiellement réactif en faisant réagir le 2 chloroéthylamine avec un large excès de chlorure de sulfuryle afin d’avoir le motif désiré. Après traitement, l’intermédiaire obtenu est immédiatement engagé dans une réaction de condensation avec différentes amines en milieu basique. Enfin, la formation de cyclosulfamides correspondants est réalisée par une cyclisation intramoléculaire à température ambiante dans le DMSO avec le K2CO3, avec des faibles à moyens rendements.
Synthèse de cyclosulfamides à partir d’α-aminoesters : En 2006, notre équipe s’est intéressée à la synthèse de cyclosulfamides à partir d’aminoesters. L’utilisation du SO2Cl2 en première étape permet le couplage de deux molécules d’aminoesters formant des sulfamides N,N’-disubstiués, le traitement de ces derniers avec le dibromoéthane dans l’acétone anhydre en milieu basique a permis de récupérer les cyclosulfamides désirés après purification avec des rendements allant de 70% à 80%.

Situation bibliographique d’oxazaphospholidin-2-ones

Les liaisons phosphore-carbone, phosphore-azote, ou phosphore-oxygène occupent une place prépondérante dans le domaine de la synthèse, due à leur présence dans de nombreuses biomolécules responsable de l’information génétique chez les êtres vivants.
Les hétérocycles phosphorés constituent une part importante en synthèse organique, nous rapportons ici une étude sur les oxazaphospholidin-2-ones.
Intérêt pharmacologique d’oxazaphospholidin-2-ones : La littérature recense un nombre important de composés phosphorés tels que les phosphonates, les acides phosphoniques, et les alkylphosphites, ainsi que leur activité biologique assez riche.
Contrairement aux oxazaphospholidin-2-ones qui sont peu relatés dans la littérature, aucun exemple a été rapporté pour son activité pharmacologique, peut être en raison de leur forte réactivité dans les milieux biologiques.
Par ailleurs, les hétérocycles organophosphorés dotés d’un groupement (P=O) sont plus documentés, de nombreuses molécules ayant des activités biologiques assez variées ont été rapportées, certaines ont une activité antibiotique, anticancéreuse, et d’autres peuvent être employées comme insecticide.
Méthodes de synthèse d’oxazaphospholidin-2-ones : La majorité des méthodes de synthèse permettant l’accès aux oxazaphospholidin-2-ones reposent sur l’utilisation de dérivés d’aminoalcools sous des conditions basiques.
Une voie intéressante s’appuyant sur l’utilisation de différentes dérivés de dichlorure phosphonique sur un mélange racémique de 2-tert-butylamino-1,2-diphényléthanol en présence de la triéthylamine dans le THF a permis l’obtention de deux diastéréoisomères confirmés par diffraction de rayons X.
Réactivité d’oxazaphospholidin-2-ones : Les oxazaphospholidin-2-ones synthétisés par Pirat et al. ont été ensuite soumis sous des conditions basiques de réaction d’acylation suivie d’alkylation pour tester leur réactivité en synthèse asymétrique. Les auteurs ont réussi à mettre au point une alkylation diastéréosélective pour la synthèse des β-ketophosphonamidates α,α’-disubstitués avec des bons rendements à partir d’oxazaphospholidin-2-ones.

Table des matières

Partie 1 : Synthèse, Réactivité, et Evaluation de l’Activité Biologique d’Hétérocycles Azotés : Conception de Nouveaux Agents Alkylants
Liste des schémas
Liste des figures
Liste des tableaux
INTRODUCTION
Chapitre 1 : Contexte Pharmacochimique : Moutardes à l’Azote
1. Généralités sur le cancer
2. Agents anticancéreux
2.1. Agents intercalants
2.2. Antimétabolites
2.3. Antimitotiques
2.4. Inhibiteurs de topoisomérases
2.5. Agents alkylants
3. Moutardes à l’azote
3.1. Chlorméthine
3.2. Cyclophosphamide
3.3. Chlorambucil
4. Mode d’action de moutardes à l’azote dans l’organisme
5. Nouvelles structures de moutardes à l’azote
Chapitre 2 : Hétérocycles Azotés
1. Situation bibliographique de cyclosulfamides
1.1. Intérêt pharmacologique de cyclosulfamides
1.1.1. Activité inhibitrice de la protéase
1.1.2. Activité agoniste du récepteur de sérotonine 5-HT
1.1.3. Activité antibactérienne
1.1.4. Activité inhibitrice du virus de Norwalk (norovirus)
1.2. Méthodes de synthèse de cyclosulfamides
1.2.1. Synthèse de cyclosulfamides à partir d’amines primaires
1.2.2. Synthèse de cyclosulfamides à partir d’α-aminoesters
1.2.3. Synthèse de cyclosulfamides à partir d’aminoalcools
1.2.4. Synthèse de cyclosulfamides à partir d’alcènes
1.2.5. Synthèse de cyclosulfamides à partir d’α-hydroxycétones
1.3. Réactivité de cyclosulfamides
1.3.1. Application dans les réactions d’acylation
1.3.2. Application dans les réactions asymétriques
1.3.3. Application dans les préparations de 1,2-diamines chirales
2. Situation bibliographique d’oxazaphospholidin-2-ones
2.1. Intérêt pharmacologique d’oxazaphopholidin-2-ones
2.2. Méthodes de synthèse d’oxazaphopholidin-2-ones
2.3. Réactivité d’oxazaphopholidin-2-ones
Chapitre 3 : Résultats et Discussion
1. Synthèse de moutardes à l’azote à motifs cyclosulfamides
1.1. Synthèse selon la voie A
1.2. Synthèse selon la voie B
1.3. Synthèse selon la voie C
1.3.1. Préparation des β-aminoalcools
1.3.2. Préparation de β-hydroxysulfamides
1.3.3. Cyclisation intramoléculaire des hydroxysulfamides via la réaction de Mitsunobu
1.3.4. Réactivité de cyclosulfamides synthétisés
1.3.5. Mise au point de la réaction d’aminolyse
2. Etude de la synthèse de moutardes à l’azote à motifs oxazaphospholidin-2-ones
2.1. Acylation de la bis-(2-chloroéthyl)amine
2.2. Aminolyse de la moutarde acylée
2.3. Essai de préparation d’oxazaphospholidin-2-ones
Protection N-Boc d’Amines Assistée par Ultrasons
Chapitre 4 : Evaluation Antibactérienne
1. Matériel
1.1. Matériel biologique
1.2. Matériel chimique
2. Méthodes
2.1. Détermination des diamètres de la zone d’inhibition
2.2. Détermination de la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI)
2.3. Détermination de la Concentration Minimale Bactéricide (CMB)
3. Résultats et interprétation
Chapitre 5 : Partie Expérimentale
1. Conditions générales de purification et d’analyse
2. Méthodes de synthèse
2.1. Synthèse de β-aminoalcools
2.2. Synthèse de β-hydroxysulfamides
2.2.1. Carbamoylation
2.2.2. Sulfamoylation
2.3. Synthèse de cyclosulfamides
2.4. Acylation de cyclosulfamides
2.5. Aminolyse des cyclosulfamides N,N’-disubstitués par la bis(2-chloroéthyl)amine
2.6. Acylation de la bis(2-chloroéthyl)amine
2.7. Aminolyse d’éthyl bis(2-chloroéthyl)carbamate par différents aminoalcools
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Partie 2 : Protection N-Boc d’Amines Assistée par Ultrasons
Liste des schémas
Liste des figures
Liste des tableaux
INTRODUCTION
Chapitre 1 : Etat De L’art Des Réactions De Protection De La Fonction Amine
1. Caractéristiques des groupements protecteurs
2. Exemples de réactions mettant en jeu des groupements protecteurs
2.1. Préparation de l’acide 3-aminobenzoïque à partir de la 3-méthylaniline
2.2. Préparation de l’acide 3-chlorobenzoïque à partir de l’acide 3-hydroxybenzoïque
3. Protection de la fonction amine
4. Analyse bibliographique
4.1. Acylation d’amines
4.2. Sulfonylation d’amines
4.3. Carbamoylation d’amines
4.3.1. Introduction du groupement benzyloxycarbonyle (Cbz)
4.3.2. Introduction du groupement 9-Fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc)
4.3.3. Introduction du groupement tert-Butyloxycarbonyle (Boc)
4.3.3.1. tert-Butyloxycarbonylation en milieu basique
4.3.3.2. tert-Butyloxycarbonylation en présence d’acides de Lewis
4.3.3.3. tert-Butyloxycarbonylation sous micro-onde
4.3.3.4. tert-Butyloxycarbonylation en phase liquide ionique
4.3.3.5. tert-Butyloxycarbonylation en présence d’un organocatalyseur
4.3.3.6. tert-Butyloxycarbonylation en phase solide
Chapitre 2 : Travaux Antérieurs Et Objectif Du Travail
1. Protection/ Déprotection en phase aqueuse
2. Protection sous micro-onde
3. Objectif du travail
4. Les ultrasons
4.1. Onde ultrasonore
4.2. Bref historique
4.3. Les ondes de faible puissance et de puissance et leurs domaines d’applications
4.3.1. Les ultrasons de faible puissance
4.3.2. Les ultrasons de puissance
5. Sonochimie: méthode performante en synthèse organique
5.1. Sonoréacteurs
5.2. Principe de cavitation
5.3. Réactions de protection activées par ultrasons
Chapitre 3 : Préparation Des Carbamates N-Boc Assistée Par Ultrasons
1. Protection de l’aniline
2. Protection des amines primaires
3. Protection des amines secondaires
4. Protection de β–aminoalcools
5. Protection d’α-aminoesters
6. Protection des sulfamides
7. Mécanisme réactionnel général proposé
Chapitre 4 : Partie Expérimentale
1. Conditions générales
2. Mode opératoire de tert-Butyloxycarbonylation de la fonction amine
CONCLUSION ET PERSPECTIVES