CRIBLAGE VIRTUEL DE DIAMIDES

CRIBLAGE VIRTUEL DE DIAMIDES

Comment comprendre l’intérêt thérapeutique des molécules ? Comment trouver les molécules actives parmi des milliers de molécules découvertes chaque année dans l’ensemble des laboratoires ? Pour tous les chercheurs qui mettent au point de nouvelles molécules qui peuvent être biologiquement actives ou des nouveaux médicaments ou cherchent des outils pour comprendre des fonctions complexes de ces interactions dans un organisme, ces questions sont essentielles. Des technologies nouvelles ont permis d’accélérer les recherches Nous avons donc décidé d’effectuer une étude qui consiste à prédire à la fois la conformation et l’orientation relative de chaque dérivé de diamides par rapport à la cible d’intérêt. Cette étude a été effectuée selon les étapes suivantes : la préparation de la chimiothèque, une étude de similarité et le docking moléculaire.

Chimiothéque de ligands

Deux types de chimiothèques peuvent être utilisés à des fins de criblage virtuel : des collections de criblages (molécules disponibles) et des collections virtuelles (molécules à synthétiser). offrent de multiples possibilités d’introduire des fonctions azotées ce qui constitue un challenge constant en synthèse puisque la quasi-totalité des produits biologiquement actifs en possède au moins une. Il existe peu de méthodes directes permettant l’accès facile à ces diamides. Elles sont donc la plupart du temps synthétisées en plusieurs étapes, Dans ce contexte, nous avons envisagé de réaliser une réaction de Ugi 4-composants, elle permet l’accès à différents types de diamides en une seule étape. Pour cette raison, les réactions multicomposants sont des méthodes de choix pour la synthèse de produits biologiquement actifs.

Afin d’étendre l’intérêt de cette méthode, nous nous intéressons au profilage de base de données de molécules (deuxième type de chimiothèque) contre une cible ou une série de cible pour établir leur profile biologique. La conception d’une chimiothèque de seize dérivés de diamides a été effectuée selon la disponibilité des réactifs au niveau du laboratoire, dans le but de ne sélectionner que des composés présentant entre eux une certaine diversité chimique tout en contenant les groupements fonctionnels de motif de base, en vue d’extraire un sous-ensemble de la chimiothèque, pour la synthèse de quelques dérivés de diamides, dont aucun travail précèdent n’a rapporté la synthèse de ces derniers.

Une étude de similarité

Le pharmacophore est défini comme étant l’agencement tridimensionnel des caractéristiques permettant à une molécule d’avoir une activité biologique spécifique [6]. En d’autres termes, un pharmacophore est l’ensemble des points fonctionnels (donneurs/accepteurs de liaison hydrogene, hydrophobes…) d’une molécule selon la conformation spatiale existant pendant sa fixation dans le site de liaison de la cible. Cette définition est à la base de son utilisation en criblage in silico, en s’appuyant sur le postulat selon lequel les molécules ayant le même pharmacophore auront une activité similaire sur la cible, pouvant permettre de s’affranchir du châssis moléculaire de la molécule servant de référence, ce qui n’est pas le cas, par exemple, des méthodes de similarité 2D[7]. Quand plusieurs molécules sont connues comme étant actives sur la cible d’intérêt, les points fonctionnels communs à l’ensemble (ou à la majorité) d’entre elles sont retenus pour constituer Ces méthodes s’intéressent directement à la structure des molécules de référence et des composés à cribler. Comme pour les pharmacophores, l’idée sous-jacente est que les molécules qui ont une structure similaire vont vraisemblablement partager des propriétés Une ou plusieurs conformations tridimensionnelles de cette molécule peuvent être générées (avec Molegro, par exemple), servant d’hypothèses pour le criblage des molécules testées. Lorsque plusieurs ligands sont connus, une première recherche conformationnelle est faite afin d’avoir un alignement unique conduisant à un modèle prédictif d’une activité .

Kauvar et al [14] se sont basés sur les interactions observées entre un certain nombre de composés et plusieurs protéines pour construire des ≪ empreintes d’affinité ≫ et prédire ainsi les affinités de nouveaux composés. De la même manière, Fliri et al [15,16] ont prédit des interactions simultanées de molécules à l’aide d’empreintes. Il existe trois principaux types de métriques de similarité : les coefficients de distance (distance de Hamming), d’association (Jaccard/Tanimoto, Simpson…) et de corrélation (Pearson, Stiles…). Dans cette partie, un premier processus de criblage virtuel basé sur le calcul de coefficient de Tanimoto a été effectué. Les structures de nos diamides ont été construites avec le programme de construction moléculaire ChemDraw, elles sont enregistrées sous format (.mol.2) et en ensuite sont convertis en format (.sdf). Cet essai montre que la molécule introduite à la base de données présente une similarité qui dépasse les 99% avec plusieurs médicaments dont la meilleure similarité a été remarquée avec Erlotinib avec un taux de 99.77%. La même procédure de calcul a été appliquée sur les autres molécules de notre chimiothéque, les résultats sont mentionnés dans le tableau.Le tableau montre que dans tous les cas, les valeurs de coefficient de Tanimoto sont supérieures à 99%. Ces résultats sont fortement appuyés par l’analyse de similarité basé sur le comportement de voisinage «Molécules structurellement similaires ont généralement des propriétés similaires, donc une activité biologique similaire ».