Synthèse et Évaluation de l’Activité Anticancéreuse d’Analogues Carbonylés et Sulfonylés de la Fotémustin

Synthèse et Évaluation de l’Activité Anticancéreuse d’Analogues Carbonylés et Sulfonylés de la Fotémustin

Généralités sur les ondes ultrasonores 

Les ondes Une onde est la propagation d’une perturbation produisant sur son passage une variation réversible de propriétés physiques locales. Elle transporte de l’énergie sans transporter de matière. On peut distinguer 2 types d’ondes : • Les ondes mécaniques : (vibration mécanique, onde sonore et vague sur l’eau), toutes ces ondes sont des perturbations mécaniques de l’état d’équilibre d’un milieu. Elles ne se propagent que dans les milieux matériels élastiques : gaz, liquide ou solide. • Les ondes électromagnétiques : (ondes radio, micro-ondes, infrarouge et rayon X etc…) contrairement aux ondes mécaniques les ondes électromagnétiques se propagent dans le vide.

Les ondes sonores

Les sons sont des ondes mécaniques produites par la vibration d’un support fluide ou solide qui se propagent grâce à l’élasticité du milieu (ondes acoustiques, ondes vibratoires). Par extension physiologique, un son désigne la sensation auditive à laquelle cette vibration est susceptible de donner naissance. Pour qu’un son soit perçu par l’oreille humaine, sa fréquence doit être comprise entre 16 Hz et 16 KHz. Les ondes acoustiques sont divisées en quatre classes (Figure 8). Figure 8. Gamme de fréquence acoustique

Les ultrasons 

Définition Les ultrasons sont des ondes acoustiques dont la fréquence se situe entre 16 kHz et 10 MHz. Les ondes ultrasonores se déplacent en milieu liquide de façon sinusoïdale (Figure 9) en créant des vagues de compression / dépression. Les ultrasons obéissent donc aux lois générales sur les ondes sinusoïdales : propagation, atténuation et réflexion. Figure 9. Onde ultrasonore sinusoïdale 5.2.2.2. Bref historique L’utilisation des ultrasons par l’homme remonte à la fin du XIXème siècle. Afin de situer historiquement l’apparition de la science des ultrasons, le tableau 2 reprend quelques dates clés. Page | 17 PARTIE 01 : CHAPITRE 01 Chimie Verte Et Ses Applications En Synthèse Organique Tableau 2. Rappels historiques des principales découvertes en ultrasons 35 1704 I. Newton: « optiques » premières observations de la cavitation. 1794 Spallanzani: les ultrasons servent aux chauves-souris pour se diriger. 1876 F. Galton: premier outil pour produire des ultrasons (sifflet pour chien). 1883 P. Curie : découverte de l’effet piézo-électrique. 1894 J. I. Thornycroft et S. W. Barnaby : découverte de la cavitation hydrodynamique (hélice de bateau). 1917 Lord Rayleigh: modèle mathématique pour l’implosion de bulles dans des liquides incompressibles (collapse lors de la cavitation) qui prédit des températures et pressions énorme à l’intérieur de la cavité. 1921 P. langevin: premier oscillateur piézo-électrique (quartz entre deux lames d’acier). 1927 Richards et Loomis: premier article rapportant les effets chimiques et biologiques des ultrasons « The chemical effect of high frequency sound waves ». 1935 Frenzel et Schultes: sous forte cavitation certains liquides émettent de la lumière ‘découverte de la sonoluminescence’. 1970 Wild et Reid: applications des ultrasons dans le domaine du contrôle et du diagnostic médical « premières images de coupes échographiques »

Classification des ultrasons

Il est généralement admis que les ultrasons sont divisés en deux catégories : • Les ultrasons de faible puissance : aussi appelés ultrasons de diagnostic dont la fréquence est comprise entre quelques Mégahertz et quelques Gigahertz. Les intensités liées à ces fréquences sont relativement faibles (quelques watts par cm²) et n’entraînent aucune modification irréversible du milieu de propagation. Le principe consiste à émettre une onde ultrasonore dans le milieu à étudier et de capter l’écho produit par les hétérogénéités ou les frontières du milieu. Les applications les plus connues des ultrasons trouvent dans cette catégorie : l’échographie, la télémétrie (mesure de distances) ou encore la mesure des propriétés élastiques des matériaux. Elles sont toutes regroupées dans le Contrôle Non Destructif (CND).  En Synthèse Organique • Les ultrasons de puissance : dont la fréquence est située entre 16 kHz et quelques Mégahertz. Les intensités peuvent atteindre plusieurs centaines de watts par cm² et de ce fait, l’interaction de l’onde avec le milieu de propagation peut créer des modifications physicochimiques irréversibles au sein de celui-ci. De nombreuses applications sont possibles : le nettoyage, l’émulsification et l’homogénéisation. Le domaine des ultrasons de puissance est redécoupé en deux groupes • De 20 à 100 kHz : ultrasons de basse fréquence les plus utilisés en industrie. • 100 kHz à quelques mégahertz : ultrasons de haute fréquence. 

Cavitation acoustique

La cavitation est un phénomène qui se traduit par la naissance du nucléation, l’oscillation radiale (croissance) et l’implosion (effondrement) de bulles de gaz, dans un liquide soumis à une dépression avec température constante. 

Paramètres influençant la cavitation

La cavitation est influencée par des paramètres propres à l’onde (fréquence et puissance), mais aussi par les propriétés du milieu et les conditions opératoires : 37 • La puissance : la puissance minimale requise pour que se développe le phénomène de cavitation est appelé seuil de cavitation. L’effet des ultrasons augmente avec la puissance jusqu’à un certain seuil du fait de la création d’un bouclier de bulles se développant sur la surface émettrice. • La fréquence : Il est cependant reconnu que les basses fréquences favorisent les effets physiques et les hautes fréquences les effets chimiques des ultrasons. • La température : l’élévation de température diminue l’efficacité des ultrasons. Du fait d’une augmentation de la T° par les ultrasons eux-mêmes, une T° de 20°C parait optimale lors de la préparation de la solution et du remplissage du bac. Les propriétés du liquide vont également influencer l’effet des ultrasons : tension de vapeur, tension interfaciale et viscosité. Comme pour la température une augmentation de la tension de vapeur du liquide facilite l’apparition du phénomène de cavitation mais réduit les pressions et les températures atteintes dans la bulle lors de son implosion. 

. Formation de la bulle de cavitation

La formation de la bulle de cavitation permet de convertir la faible densité d’énergie résultante des ondes ultrasoniques en une énergie supérieure lors de l’implosion de la bulle de cavitation. La propagation des vagues ultrasoniques dans un milieu aqueux se condense à des zones de compression et de raréfaction qui donnent lieu à la formation des bulles de cavitation (Figure 10). 38 L’intensité appliquée influence la pression acoustique des zones de compression et de raréfaction des ondes ultrasoniques à travers un système aqueux. C’est lors des zones de raréfaction que la bulle de cavitation croît et finit par imploser. Figure 10. Cycle de croissance de la bulle de cavitation La croissance des bulles de cavitation croît avec le cycle de raréfaction, après quelques cycles de raréfaction, la bulle de cavitation atteint une pression négative maximale. La bulle de cavitation implose et une énorme quantité d’énergie est libérée dans le milieu. C’est ce phénomène de diffusion que l’on appelle la sonochimie.

Sonochimie

L’’utilisation de la puissance des ultrasons par les chimistes est une nouvelle avenue pour l’application d’une énergie d’activation différente de ce qu’il est présentement utilisé soit, le chauffage, la lumière et la pression. Le premier chimiste (W. T. Richards) à avoir étudié l’effet des ultrasons dans un milieu liquide en 1927, 39 a donné naissance à la sonochimie, représentée schématiquement par quatre parenthèses «)))) » ou notée « US ». Les avantages de la sonochimie sont multiples : • L’utilisation d’un milieu réactionnel organique ou aqueux.  En Synthèse Organique • La production de radicaux lors de la cavitation et la production de zones de haute vélocité lors de l’éclatement de la bulle de cavitation. • L’utilisation des ultrasons est aussi associée au domaine de la chimie verte, car il diminue la consommation d’énergie pour certaines réactions chimiques et diminue l’utilisation de divers réactifs toxiques pour l’environnement. À partir des effets distincts des ultrasons sur les réactions chimiques, une classification des réactions sonochimiques a été décrite par Luche et al.40 • La vraie sonochimie est associée à la production radicalaire causée par le transfert de masse lors de la croissance de la bulle de cavitation. • La fausse sonochimie est associée aux effets de transfert de matière ou « effet mécanique » provenant de l’implosion de la bulle de cavitation. La sonochimie a lieu lors de la croissance finale de la bulle de cavitation et lors de son implosion. La bulle de cavitation oscille dans le champ ultrasonique et atteint une pression élevée ainsi qu’une température élevée maximale de 5000 K. Les expériences de la sonochimie peuvent être réalisées de deux manières : • Un bain à ultrasons (influe à 20 kHz). Pour ce faire, le réacteur (ballon, bécher, etc.) contenant les réactifs est placé dans l’eau de la cuve du bain à ultrasons. Les ondes émises par les transducteurs placés au fond de la cuve se propagent à travers l’eau puis à travers le solvant de la réaction où les transformations chimiques ont lieu. • Une sonotrode (influe à 20 et 200 kHz). Pour ce faire, la pointe de la sonotrode est immergée directement dans la solution contenant les réactifs, à 1 cm environ sous la surface et à 1 cm des parois du réacteur pour éviter les arcs électriques.

Synthèse des composés phosphorylés assistée par US

La sonochimie a pris un grand essor considérable dans plusieurs domaines de la chimie et particulièrement celle de la chimie du phosphore, en témoignent les nombreuses publications qui apparaissent chaque année. 41 Nous démontrons dans les exemples qui suivent l’efficacité des irradiations ultrasonores en synthèse des organophosphorylés. Dar et al. 42 ont développé un protocole rapide et efficace pour la synthèse d’αaminophosphonate à partir de la 4-chloroaniline (20), 4-chlorobenzaldéhyde (21) et du 40 J. L. Luche,  En Synthèse Organique triéthylphosphite. La réaction se fait sous irradiations ultrasoniques sans l’utilisation de solvants ou catalyseurs pendant 20 à 40 secondes avec un excellent rendement 99%. Schéma 7. Synthèse d’α-aminophosphonate sous ultrasons Au sein de notre laboratoire, plusieurs méthodes ont été développées qui décrivent la synthése de nouvelles structures aminophosphorylées. La réaction d’Arbuzov est l’une des voies utilisées pour la formation de la liaison carbonephosphore.43 Dans le but d’améliorer les conditions classiques de la réaction d’Arbuzov, un article récent décrit la synthèse des amidophosphonates (24) par Bouzina et al. 44 L’introduction du triéthylphosphite sur des dérivés de chloroacétamides (23) sous irradiations ultrasoniques à 90°C sans solvant mène à la formation des produis désirés après quelques minutes avec de bons rendements. Schéma 8. Synthèse des amidophosphonates activée par ultrasons Une autre méthode est mise au point par notre laboratoire, 45 elle décrit la synthèse des oxazaphosphinanes. La réaction consiste à combiner trois substrats par une réaction multicomposants ; l’aminoalcool (25), un dérivé carbonylé et la triéthylphosphite en absence de solvant et sous une fréquence ultrasonique de 40 KHz.

Principe 9 : La catalyse

La définition de la catalyse remonte au début du XIXème siècle, c’est à cette époque qu’il a été remarqué que des éléments qui n’apparaissent pas dans les bilans des réactions chimiques sont capables de changer les chemins réactionnels. La catalyse joue un rôle important dans divers domaines tels que l’industrie chimique et les processus biochimiques. Trois prix Nobel ont récompensé les avancées dans le domaine de la catalyse (en 2001, 2005 et 2010). En 2005, Le prix Nobel de la chimie a été attribué à trois chercheurs (Yves Chauvin, Robert Grubbs et Richard Schrock) pour leurs travaux sur la réaction de métathèse des oléfines décrite par le comité Nobel comme « un pas en avant vers une chimie verte, plus respectueuse de l’environnement ».

 Principe de la catalyse

La catalyse est considérée comme un des piliers fondamentaux de la chimie verte, puisqu’elle en utilise de nombreux principes, permettant notamment de diminuer la quantité de déchets en maximisant l’économie d’atomes et de travailler dans des conditions plus douces. Pour réaliser ces réactions, un composé chimique est utilisé en quantité substoechiométrique, facilitant ainsi les réactions thermodynamiquement possibles en diminuant l’énergie nécessaire et en augmentant la vitesse de réaction, il est appelé catalyseur. 48 L’espèce catalytique n’est pas altérée durant la réaction chimique.49 Une faible quantité de catalyseur est donc suffisante. La catalyse permet ainsi d’obtenir le produit souhaité de manière plus rapide que lors de réactions stœchiométriques, en diminuant les quantités de réactifs utilisés et de déchets formés grâce à des réactions sélectives. La catalyse offre un aspect économique intéressant. En effet, l’économie d’atomes, la diminution de la quantité de déchets, l’augmentation de sélectivité et l’utilisation de conditions catalytiques plus douces permettent de réduire les coûts grâce notamment à une réduction de la quantité d’énergie utilisée.50 L’exemple de la synthèse de Sitagliptin respecte deux avantages de la chimie verte (la catalyse et l’économie d’atome).