PAPILLOMAVIRUS HUMAINS

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VACCINATION ANTIPAPILLOMAVIRUS

Approche vaccinale

Celle-ci s’est inspirée du vaccin de l’hépatite B et de la prévention du carcinome hépatocellulaire, c’est -à-dire de la relation entre un virus et un cancer. Ce lien entre cancer du col et papillomavirus a été établi dans les années 80 grâce aux travaux du chercheur Harald Zur Hausen, prix Nobel de médecine. Le facteur limitant dans cette approche repose sur le fait que lors d’une infection naturelle par un papillomavirus, la réponse immunitaire développée par l’hôte est spécifique de type. Dans le cas des infections par les HPV, près de 80 % des cancers sont induits par quatre types de papillomavirus à haut risque, que sont les HPV 16, 18, 31 et 35. L’HPV 16 étant à lui seul responsable de 50 % des tumeurs (Hantz et al. 2008). Ainsi, l’idée de départ a été de développer un vaccin tétravalent dirigé contre les quatre types d’HPV les plus fréquents. Le choix des valences du vaccin a présenté des limites. En effet, si les HPV 16 et 18 sont les plus fréquemment retrouvés quelle que soit la zone géographique, il n’en est pas de même pour les autres types d’HPV à hauts risques les plus courants, HPV 31, 33, 45, 52, 58. Ainsi, il a été décidé de se baser uniquement sur les deux types d’HPV les plus fréquents, ce qui permet une couverture théorique de 70 % des HPV impliqués dans les cancers du col de l’utérus. Ces choix thérapeutiques laissent déjà entrevoir certaines limites de la vaccination anti papillomavirus.

Principes

Contrairement aux autres vaccins, les vaccins prophylactiques antipapillomavirus ne sont pas des vaccins vivants atténués ou inactivés. En effet, la culture in vitro des HPV est particulièrement difficile et non réalisable à large échelle. De plus, un risque carcinogène subsiste car le génome viral contient des oncogènes (protéines E6 et E7). C’est donc vers une technique de biologie moléculaire que la recherche s’est tournée. L’approche choisie est basée sur la capacité de la protéine de capside L1 à s’auto-assembler en pseudoparticules virales ou VLP (virus-like particles) lorsqu’elle est obtenue en grande quantité, après production par génie génétique, suite à l’introduction du gène L1 dans différents systèmes eucaryotes permettant la synthèse de l’antigène viral. Les différents systèmes eucaryotes utilisés sont soit des levures recombinantes (Saccharomyces cerevisiae), soit des cellules d’insectes infectées par un vecteur baculovirus recombinant.
Les VLP ainsi obtenues sont des pseudo-virions, c’est-à -dire qu’elles sont morphologiquement, structurellement et antigéniquement identiques à des virions, mais ne sont ni infectieuses, ni carcinogènes, car elles ne contiennent pas de génome viral. En revanche, ces pseudoparticules sont capables d’induire la production de hauts titres d’anticorps neutralisants contre des épitopes conformationnels de la protéine de capside L1 de l’HPV, titres plus élevés que ceux retrouvés après une infection naturelle.

Recommandations

De nouvelles recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) en France ont ainsi été entérinées dans le calendrier vaccinal d’avril 2013, destinant dorénavant la vaccination aux jeunes filles de 11 à 14 ans, avec un rattrapage entre 15 et 19 ans inclus.
Deux schémas vaccinaux sont recommandés : un premier schéma avec 2 doses espacées de 6 mois pour les jeunes filles de 11 à 13 ans révolues à la première dose pour Gardasil® et de 11 à 14 ans pour Cervarix®, et un schéma à 3 doses (0, 2 et 6 mois pour Gardasil® et 0, 1 et 6 mois pour Cervarix®) en rattrapage pour celles âgées de 14 à 19 ans.
Un vaccin nonavalent (appelé Gardasil 9®), dirigé contre les HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 et développé par le laboratoire Merck, a reçu en décembre 2014 le feu vert de la FDA pour sa commercialisation aux Etats‐Unis. Son AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) est en cours en France. Son impact potentiel est accru par rapport au vaccin tétravalent : il permettrait d’éviter 90% des cancers anaux et du col, des CIN2 et 3, des verrues génitales en cas de couverture vaccinale complète (Riethmuller et al, 2016) [25].
L’OMS recommande de vacciner contre les papillomavirus humains les jeunes filles se situant dans la tranche d’âge 9-13 ans. Celles-ci recevant une première dose de vaccin avant l’âge de 15 ans peuvent faire l’objet d’un calendrier de vaccination en deux doses. L’intervalle entre les deux doses doit être de six mois. Il n’y a pas d’intervalle maximum entre les deux doses ; toutefois, il est suggéré de ne pas laisser s’écouler plus de 12-15 mois. Si l’intervalle entre les deux doses est inférieure à 5 mois, alors une troisième dose devra être administrée 6 mois au moins après la première dose. Les personnes immunodéprimées, y comprises celles infectées par le VIH, les jeunes femmes âgées de 15 ou plus et les homosexuels devront également recevoir le vaccin selon un calendrier en trois doses (0, 1, 6) ou (0, 2, 6) mois pour être protégées [25].
La vaccination contre HPV présente des perspectives à court terme en France comme la vaccination masculine et l’élargissement de la fourchette d’âge recommandé pour la vaccination. Aux Etats‐Unis, où la vaccination masculine est déjà mise en place, Gardasil® et Cervarix® sont recommandés pour les filles et garçons de 11‐12 ans, ainsi qu’en rattrapage jusqu’à 26 ans [21].
Au Sénégal, le Gardasil quadrivalent a été introduit dans le programme élargi de vaccination depuis le 31 octobre 2018 chez les filles à l’âge de 9 ans.
En effet, cette introduction était précédée d’une phase pilote qui s’était déroulée dans les districts de Mékhé, Khombole et Dakar ouest entre 2014 et 2016. Durant cette phase pilote, la couverture vaccinale était de 90% soit cinquante milles filles vaccinées et aucun effet secondaire grave n’avait été enregistré. Fortes de ces résultats, les autorités du ministère de la santé ont décidé de passer à l’échelle nationale. Et ainsi, le Sénégal est le premier pays ouest africain à introduire ce vaccin au niveau national.

Efficacité

L’efficacité de la vaccination a été démontrée dans de nombreuses études chez des jeunes filles n’ayant pas encore été en contact avec HPV. Une forte production d’anticorps dirigés contre les génotypes retrouvés dans le vaccin est mise en évidence à des taux élevés et persistants, avec une réaction croisée variable et faible avec des génotypes non exposés quel que soit le vaccin utilisé. L’efficacité du vaccin contre le cancer du col de l’utérus ne peut pas être actuellement démontrée car son délai moyen d’apparition est d’environ 15 ans après l’infection. Cependant elle peut être évaluée sur la présence de lésions cervicales de haut grade (CIN2 et 3) pouvant faire suite à une infection et précédant le stade de cancer invasif. L’étude randomisée en double aveugle PATRICIA évalue l’efficacité du vaccin Cervarix® sur les CIN3 sur 4 ans.
Cette analyse met en évidence une efficacité notable sur les lésions de haut grade d’autant plus importante que la population vaccinée est jeune.

Effets secondaires

Dans le Vidal, dans l’onglet « Précautions d’emploi et mise en garde », il est conseillé de garder sous surveillance quinze minutes les jeunes filles vaccinées en raison de la possibilité de survenue de manifestations psychogènes et de syncopes. Bien sûr, le vaccin est contre- indiqué chez les personnes présentant une allergie à l’un de ses constituants et des précautions s’imposent en cas de troubles de la coagulation.
Les effets indésirables majoritairement recensés sont bénins: des douleurs au point de piqûre, des arthralgies, des céphalées, des nausées.
Aux Etats Unis, un bilan de pharmacovigilance a été publié par le programme VAERS (Vaccines Adverse Event Reporting System) 2,5 ans après la mise sur le marché du Gardasil® (Commission nationale de pharmacovigilance, 2011).
Sur les 12 424 cas d’effets indésirables rapportés, 6,2 % étaient graves avec mention de 32 décès. On y retrouve des cas de syndrome de Guillain-Barré, syncopes, évènements thromboemboliques.
Récemment, ces données ont été actualisées faisant mention de 71 décès dont 34 ont été confirmés, mais dont la relation avec la vaccination n’est pas forcément établie [29].
Une autre étude a été menée aux Etats-Unis sur la sécurité du Gardasil® par le programme Vaccine Safety Datalink. Elle avait pour but d’étudier la survenue de différentes pathologies telles que le syndrome de Guillain-Barré, l’infarctus cérébral, l’accident thromboembolique veineux, convulsions, syncopes, anaphylaxie etc…
Cette analyse n’a pas montré une augmentation du risque des maladies surveillées, à part une légère augmentation du risque d’accident thromboembolique jugée non significative (Gee et al. 2011) [29].

ACCEPTABILITE DE LA VACCINATION [6]

De toutes les avancées qui marquent l’histoire de la médecine, la vaccination est tenue pour l’une des plus grands moyens de prévention efficace, elle se prête à un usage massif, propre à protéger des populations entières contre des maladies infectieuses.
Pourtant, en ce début de XXIe siècle, la vaccination suscite des réticences accrues, en France comme à l’étranger. Ce refus, plus ou moins marqué, de la vaccination n’est pas nouveau : l’histoire de la vaccination est aussi une histoire des résistances qu’elle rencontre.
L’acceptation vaccinale est donc bien actuellement un objet de recherche essentiel, pour le médecin naturellement mais aussi pour le juriste, le sociologue ou le philosophe. Elle l’est d’autant plus qu’elle est une voie d’accès à la complexité du monde contemporain comme le suggère l’ampleur du débat public en cours. Elle est un angle pour penser l’évolution des politiques de santé publique, de la relation médecin-patient ou, de manière plus large encore, le rapport de l’individu institué acteur à la norme collective ou le rapport entre droit et science. C’est l’ambition de ce colloque pluridisciplinaire, qui doit faire en sorte que ce sujet soit exploré sous ses multiples facettes.
• Déterminants de l’acceptabilité vaccinale [23]
 Processus psychologique
Sur le plan cognitif, la littérature scientifique a montré de manière convergente que la décision vaccinale résulte le plus souvent d’un arbitrage intuitif entre les risques et les bénéfices perçus chez les individus concernés par la vaccination.
– Les risques perçus concernent les effets secondaires potentiels (documentés ou imaginaires) des vaccins, mais aussi leurs coût (temps, argent, douleur, etc).
– Les bénéfices perçus sont liés à l’efficacité et à l’utilité perçue de la vaccination en question.
Ces derniers sont par ailleurs fonction directe de la perception de la maladie (qui est l’objet de la vaccination), en particulier sa gravité et sa fréquence perçue.
La perception des risques sanitaires par le public est le produit d’un processus que nous avons dénommé “épidémiologie profane”. Ce dernier fait référence aux schémas d’intelligibilité à travers lesquels les individus interprètent le risque pour leur santé, à partir d’observations de routine ou de discussions sur des cas de maladie ou de décès dans leurs réseaux personnels ou dans d’autres sources d’information, comme la télévision ou les magazines.
 Processus sociologique
Au niveau social, deux principaux phénomènes permettent d’expliquer la multiplication récente des controverses autour des vaccins et des campagnes de vaccination
– le premier résulte d’une crise de confiance croissante vis-à-vis des pouvoirs publics en général et des autorités sanitaires en particulier.
– le second procède de la transformation radicale du « marché » de l’information liée à l’émergence des médias électroniques.
La conjugaison de ces deux phénomènes facilite la propagation rapide de rumeurs et d’informations fausses ou invérifiables dans l’espace public.
• Hésitation à l’égard des vaccins
L’hésitation à l’égard des vaccins et le refus de ceux-ci ne sont pas un phénomène nouveau même si l’on y a accordé davantage d’attention ces dernières années.
Ce concept d’hésitation se retrouve dans le plan d’action mondial pour les vaccins au niveau de la valeur accordée aux vaccins par les individus et les communautés.
On observe le phénomène lorsqu’un individu retarde ou refuse un vaccin disponible; elle est variable, certaines personnes acceptant certains vaccins et d’autres refusant tous les vaccins. Il existe, bien sûr, plusieurs autres causes à la non-vaccination, telles que des problèmes d’accès, de limitation de l’offre et de coût.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
1. PAPILLOMAVIRUS HUMAINS
1. Famille
2. Structure
3. Classification
4. Transmission
5. Cycle de réplication virale
6. Mécanisme d’oncogenèse virale
7. Immunité et Papillomavirus
2. VACCINATION ANTIPAPILLOMAVIRUS
1. Approche vaccinale
Principes
2. Recommandations
3. Efficacité
4. Effets secondaires
3. ACCEPTABILITE DE LA VACCINATION
DEUXIEME PARTIE
1. OBJETCIFS
1. Objectif général
2. Objectifs spécifiques
2. CADRE D’ETUDE
3. PATIENTES ET METHODES
1. Type et période d’étude
2. Critères d’inclusion
3. Critères d’exclusion
4. Paramètres étudiés
5. DISCUSSION
1. Caractères sociodémographiques
3. Connaissances du papillomavirus humain et de la vaccination contre le Papillomavirus humain
4. Acceptabilité de la vaccination
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES
ANNEXE