RESISTANCE ET SENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUES

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RESISTANCE ET SENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUES

LES ANTIBIOTIQUES 

DEFINITION

Selon WAKSMAN, les antibiotiques représentent  » toutes les substances chimiques produites par des micro-organismes capables d’inhiber le développement et de détruire les bactéries et d’autres micro-organismes ».
TURPIN et VELU ont défini les antibiotiques comme  » tout composé chimique, élaboré par un organisme vivant uo produit par synthèse, à coefficient chimio thérapeutique élevédont l’activité thérapeutique se manifeste à très faible dose d’unemanière spécifique, par l’inhibition de certains processus vitaux, à l’égard des virus, des microorganismes ou même de certains êtres pluricellulaires ».

CLASSIFICATION

On peut classer les antibiotiques selon des critères :

L’origine

L’antibiotique est élaboré par un organisme vivant ou produit par synthèse.
A l’heure actuelle, il s’agit de molécules, le plus souvent, obtenues par hémi synthèse.

La nature chimique

Elle est très variable. On a souvent une structure de base comme le cycle ß-lactame (famille des ß-lactamines) sur laquelle il y a hémisynthèse et donne le plus souvent le nomà la famille.

Les modes d’action

L’activité thérapeutique se manifeste à très faibledose d’une manière spécifique, par l’inhibition de certains processus vitaux, à l’égard des virus, des microorganismes ou de certains êtres pluricellulaires.
Leur mode d’action bien que parfois imparfaitement connu, est d’une grande variabilité, voire complexité. Sa connaissance peut permettre de comprendre la synergie et les mécanismes de résistance naturelle et acquise.

Modalités d’action

Ces modalités consistent à étudier les interactionsdans le temps entre des concentrations variables d’un antibiotique et d’une bactérie.
On parle de :
– Bactériostase lorsque le nombre de bactéries viables après un temps d’incubation et de contact donné avec un antibiotique est inférieur à celui observé en l’absence d’antibiotique témoin, pour une culture incubée dans les mêmes conditions. Il y a ralentissement ou arrêt de la croissance quantifiable en termes de CMI (concentration minima inhibitrice en mg/l).
– Bactéricidielorsque le nombre de bactéries tuées après un temps d’incubation et de contact donné avec un antibiotique est inférieur à celui déterminé au temps 0. Il y aarrêt de la croissance et mortalité quantifiable en termes de CMB (concentration minima Bactéricide).

Le spectre d’activité

Le spectre d’activité regroupe la liste des espèces sur lesquelles les antibiotiques sont actifs : un antibiotique à large spectre élimine un large nombre d’espèces bactérienne tandis qu’un spectre étroit signifie que moins d’espèces sont sensibles.

RESISTANCE ET SENSIBILITE

DEFINITIONS (9)

Une souche est résistante lorsqu’elle peut croître en présence d’une concentration d’antibiotique plus élevée quela concentration qui inhibe la majorité des souches de la même espèce.l Ifaut tenir compte d’un effet dose.
On parle de bas niveau de résistance si la croissance est inhibée par de faibles concentrations d’antibiotique et de haut niveau de résistance si de fortes concentrations sont nécessaires.
On distingue (9) (10) (11) :
– La résistance naturellelorsqu’il existe un ou plusieurs mécanismes de résistance innés, propres à l’espèce.
La résistance naturelle permet de définir le spectre clinique d’un antibiotique.
– La résistance acquisequand il y a acquisition d’un mécanisme de résistance pour une souche d’une espèce habituellement sensible.
– La résistance clinique qui exprime la résistance in vivo par l’échec thérapeutique.
– La résistance croiséequi fait référence au spectre d’inactivation lié à un même mécanisme de résistance vis-à-vis dedivers antibiotiques appartenant à la même famille ou sous-groupe. Cette notion est utilisée lors de la lecture interprétative de l’antibiogramme.
– La résistance chromosomiquequi est la résistance liée au chromosome permettant d’expliquer le déterminisme génétique d’une résistance naturelle ou acquise dans le ou les gènes est ou sont liés au chromosome (mutation).
– La résistance génétiqueconsiste en une modification du patrimoine génétique entrainant des augmentationsimitéesl de CMI (X 3-5), souvent peu apparentes.
De légères modifications du patrimoine génétique uned’ bactérie peuvent entrainer une moindre sensibilité à un ou plusieurs antibiotiques de la même famille selon le mécanisme. Celles-ci sont révélées lors de la détermination de CMI ou par une diminution des diamètres d’inhibition dans un antibiogramme par diffusion.
– La résistance extra chromosomique est liée à la présence d’un fragment d’ADN, le plus souvent en position cytoplasmique tel un ADN plasmidique révélé après un electrophorère sur gel.
-La résistance associée est médiée par un plasmide à des antibiotiques de familles différentes.
-La résistance plasmidiqueoù le plasmide est le support génétique de la résistance.
-La résistance transposable est localisée sur des transposons (Tn) ou des éléments génétiques mobiles, situés soit dans le chromosome, soit sur un plasmide.

MECANISMES

Les bactéries se défendent contre l’action des ntibiotiquesa :
– en se rendant imperméable à leur pénétration;
– en produisant des enzymes capables de les inactiver ;
– en modifiant la structure de leurs cibles.

Résistance par la diminution de la perméabilité

Pour qu’un antibiotique soit efficace, il faut d’ab ord qu’il pénètre dans la bactérie et tout facteur altéranta lperméabilité cellulaire est cause de résistance.
Ce mécanisme n’affecte pas les « Gram positifs » car les antibiotiques diffusent librement à travers le pept idoglycane qui constitue la paroi de ces bactéries.
Chez les bactéries à « Gram négatif », au contraire, la barrière constituée par les lipopolysaccharides dela membrane externe s’oppose à la pénétration des antibiotiques mais des porines, protéines formant des canaux, permettent le passage de molécules hydrophiles comme les pénicillines à large spectre, les céphalosporines, les aminosides, les phénicolés ou les tétracyclines.
Des mutations entraînant des modifications quantitatives ou qualitatives de ces porines sont responsables de résistances acquises souvent croisées à plusieurs familles d’antibiotiques. Elles sont constatées chez les entérobactéries E(. coli, P. mirabilis, E.cloacae, Salmonella, Serratia), chez les Pseudomonas, Haemophilus et Neisseria gonorrheae mais n’occasionnent pas toujours de résistances perçues cliniquement.
Une modification d’une porine spécifique entraîne une résistance isolée à l’imipenème chezPseudomonas aeruginosa mais c’est une modification de composition du lipopolysaccharide qui semble être la cause de la résistance desPseudomonas aux béta lactamines.
Le transport actif des aminosides à travers la memb rane cytoplasmique nécessite l’intervention d’un mécanisme oxydatif qui peut être inactivé par mutation entraînant unerésistance croisée à tous les aminosides (Pseudomonas, E. coli) ou par défaut d’oxygène expliquant la résistance naturelleà ces molécules des bactéries anaérobies strictes ou micro aérophiles comme les streptocoques.
Un défaut de perméabilité aux antibiotiques (phénicolés, quinolones, sulfamides, triméthoprime) ou une insufisance de concentration intracellulaire par excrétion rapide ou efflux (tétracyclines) peuvent être également la cause derésistances.

Les enzymes inactivant les antibiotiques

Ces enzymes, produites par les bactéries, inactiven l’antibiotique en le modifiant ou en l’hydrolysant .Leurs substrats sont les béta lactamines, les aminosides, le chloramphénicol ou les antibiotiques de la famille des macrolides-lincosamides-streptogramines (MLS).
Les béta lactamases :
Les pénicillinases ont pour substrat préférentiel :les pénicillines G, les aminopénicillines, les carboxypénicillines et les uréidopénicillines.
Les céphalosporinases hydrolysent principalement les céphalosporines de première génération (C1G) et certaines céphalosporines de seconde génération (C2G) mais aussi les pénicillines G et les aminopénicillines.
Les enzymes inactivant les aminosides
Elles sont constitutives, intracellulaires, non diffusibles, codées par un plasmide donc transférable. Elles nemodifient l’antibiotique qu’après pénétration dans la cellulebactérienne. On les classe en trois groupes en fonction de la réaction qu’elles catalysent : aminosides phosphotransférases (APH), aminosides adeninylitransférases (ANT), aminosides acetyltransférases (AAC).
Les enzymes inactivant les macrolides-lincosamides-streptogramines (MLS)
Mises en évidence récemment, ces enzymes ont une faible influence sur la fréquence de la résistance aux antibiotiques de la famille de macrolides-lincosamides-streptogramines.
Les enzymes inactivant les phénicolés
Une résistance plasmidique due à la production d’une « chloramphénicol acétyl transférase » est décelablechez certaines entérobactéries et parmi différentes espèces appartenant aux genres Staphylococcus, Streptococcus, Neisseria, Haemophilus, Pseudomonas.

Résistance par modification de la cible

Pour qu’un antibiotique soit efficace, il faut ensuite qu’il se fixe à une cible dans la bactérie. Si cette cible est remplacée ou modifiée de telle manière que l’antibiotique ne puisse plus s’y fixer, la bactérie acquiert une résistance qui souvent s’étend à toute une famille d’antibiotiques.
Modification des protéines de liaison à la pénicilline (PLP)
Les protéines de liaison à la pénicilline sont desenzymes qui interviennent dans l’assemblage du peptidoglycane de la paroi. La fixation des béta-lactamines inactive leurs fonctions enzymatiques. La bactérie, ainsi privée de paroi, evientd très sensible aux systèmes autolytiques.
La résistance est due à la diminution de ces protéines, soit par augmentation de leur production, soit par synthèse de nouvelles protéines de très faible affinité.
Ce type de résistance est surtout observé chez les staphylocoques « méti R », chez les pneumocoques «de résistance anormale à la pénicilline » et plus rarement chez les entérocoques.
Il s’agit de résistance mutationnelles (staphylocoques, entérocoques) ou acquises par transformation (Pneumocoques).
Modification de la cible ribosomale
Les ribosomes sont le lieu des synthèses protéiques. Ils peuvent être altérés dans leur structure et leur nctionnementfo par la fixation d’un antibiotique.
Une modification de la cible ribosomale acquise par mutation diminue l’affinité du site de fixation de l’antibiotique et rend la bactérie résistante. Ce mécanisme est responsable de résistances aux tétracyclines, aux macrolides et lincosamides, au phénicolés, à la fucidine et plus rarement aux aminosides.
Altération de la synthèse des acides nucléiques
L’ADN gyrase est essentiel pour la réplication de l’ADN. En paralysant son activité, les antibiotiques de la famille des quinolones ont un effet bactéricide. Des mutations peuvent conduirent à la production d’enzymes modifiées insensibles à ces antibiotiques.
L’ARN polymérase (transcriptase) est nécessaire à la synthèse des ARNmessagers. Les rifamycines bloquent l’action de cette enzyme. Les résistances acquises par mutation sont dues à la production de transcriptase modifiée.
L’acide tétrahydrofolique est un coenzyme indispensable à la synthèse des acides nucléiques. La plupart des bactéries n’assimilent pas les folates exogènes et doivent donc en effectuer la synthèse. Celle-ci se fait à partir de l’acide paraaminobenzoïque (PAB) et de la ptéridine en deux étapes essentielles qui nécessitent l’intervention d’enzymes : la dihydroptéroylsynthétase(DHPS) et la dihydrofolate réductase (DHFR).
Les sulfamides inhibent la DHPS et le triméthoprime la DHFR. Outre les résistances naturelles de Enterococcus faecalis pour les sulfamides et des Acinetobacter, Neisseria, Pseudomonas, Mycobacterium, Enterococcus pour le triméthoprime, on connaît de nombreuses résistancesacquises par hyperproduction de PAB, de DHPS, de DHFR, par synthèse directe de la thymine à partir de la thymidine, par modification de la DHPS ou de la DHFR fixant moins bien les sulfamides ou le triméthoprime ou encore par diminution de la pénétration des sulfamides.

ANTIBIOGRAMME

C’est la détermination de la sensibilité d’une bactérie aux antibiotiques (9) (12).

Méthodologies

détermination directe de la CMI en milieu liquide ou solide
La CMI exprimée en mg/l ou µg/l est la plus faible concentration qui inhibe toute croissance bactérienne.
L’antibiotique à tester est incorporé dans une série de milieux liquides ou solides à concentration croissa nte qui sont ensuite ensemencés avec la souche bactérienne à étudier. La lecture est faite après 24h de culture.
Méthode de disques ou diffusion
Cette méthode est la plus pratique. Elle consiste à déposer à la surface d’une gélose ensemencée avec la soucheétudiée des disques de papier buvard imprégnés de l’antibiotique.
E-test
Un gradient de concentrations d’antibiotique est obtenu dans une bandelette plastifiée. Il suffit de déposer l’une de celle-ci à la surface d’une boite de Pétri ensemencée par lasuspension de la bactérie à tester puis après une nuit d’incubation à 37°C dans une étuve, et de lire directement la valeur de la CMI au niveau de la zone.

Résultats

On appelle concentrations critiques, des bornes supérieures et inférieures de sensibilité ou résistance fixées en fonction de critères bactériologiques et pharmacocinétiques et des confrontations de données in vitro aux données cliniques.
La CMI est une caractéristique de la souche étudiée.Elle permet la comparaison aux concentrations critiques de classer la souche dans une des trois catégories : sensible (S), intermédiaire (I), ou résistante (R).
– Une souche est catégorisée commesensible lorsque la CMI de l’antibiotique considéré est inférieure ou galeé à la concentration critique inférieure pour cet antibiotique. Il y a une forte probabilité de succès thérapeutique dans le asc d’un traitement systématique à dose recommandée.
– La souche est résistante si la CMI de l’antibiotique est supérieure à la concentration critique supérieure.Il y a alors une forte probabilité d’échec thérapeutique avec l’antibiotique.
– La souche est intermédiaire lorsque sa CMI est supérieure à la concentration critique inférieure et inférieure ou égale à la concentration critique supérieure. Le succès thérapeutique est alors imprévisible, il dépend entre autres de la concentration d’antibiotique ou du site infectieux.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BACTERIOLOGIQUES
I. LES BACTERIES
I-1. HISTORIQUE
I-2. DEFINITIONS
I-3. CLASSIFICATION
II. RESISTANCE ET SENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUES
II-1. LES ANTIBIOTIQUES
II-2. RESISTANCE ET SENSIBILITE BACTERIENNE
III. LES BACTERIES MULTI RESISTANTES
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE PROPREMENT DITE
I. PATIENTS ET METHODES
I-1. CADRE DE L’ETUDE
I-2. DUREE DE L’ETUDE
I-3. METHODES
II. RESULTATS
II-1. SELON L’AGE
II-2.SELONLE SEXE
II-3. SELON LE TERRAIN…..
II-4. SELON L’ANTIBIOPROPHYLAXIE ADOPTE
II-5. SELON LA SALLE D’HOSPITALISATION
II-6. SELON LE DEBUT DE L’INFECTION
II-7. SELON LE SITE ET LA NATURE DU PRELEVEMENT
II-8. SELON LE OU LES GERMES IDENTIFIES
II-9. SELON LE TRAITEMENT REÇU
II-10. SELON LA DUREE DU TRAITEMENT
II-11. SELON LE RESULTAT DE L’ANTIBIOTHERAPIE
II- 12. COUT D’UNE INFECTION A BMR
III- COMMENTAIRES et DISCUSSIONS
1- INFECTION NOSOCOMIALE ET BMR
2- RISQUE INFECTIEUX ET BMR
3- IMPACT DE LA MULTI RESISTANCE SUR LA MORBIDITE ET LA MORTALITE SUR LES PATIENTS INFECTES
4- EPIDEMIOLOGIE
5- LES INFECTIONS A BMR EN UROLOGIE
6- PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
7- RESULTAT
8- COUT
IV- NOS SUGGESTIONS
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE

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