Education thérapeutique des patients sous traitement anticoagulant oral par anti-vitamine K

Education thérapeutique des patients sous
traitement anticoagulant oral par anti-vitamine K

 Coagulation plasmatique 

La coagulation plasmatique est la succession de réactions enzymatiques qui aboutissent à la formation du réseau de fibrine, qui va enserrer l‟amas de plaquettes fixées sur la brèche vasculaire. 

 Les protéines de la coagulation 

Elles incluent les facteurs de coagulation et les inhibiteurs physiologiques de la coagulation présents dans le plasma. Une protéine membranaire présente dans la tunique externe du vaisseau, le facteur tissulaire (FT), est l‟élément déclenchant le processus de coagulation quand une lésion vasculaire l‟amène au contact du sang [44]. 9 Les facteurs de la coagulation sont : – les facteurs II, VII, IX, X, XI, XII et la prékalikréine (PK), qui sont des zymogènes de sérine protéases, enzymes protéolytiques ; – le facteur XIII, zymogène d‟une transglutaminase, qui est une enzyme établissant des liaisons covalentes entre deux protéines ; – les facteurs V et VIII et le kininogène, de haut poids moléculaire, n‟ont pas d‟activité enzymatique, mais jouent le rôle de cofacteur. Pour acquérir cette fonction, les facteurs doivent d‟abord être activés par protéolyse. A l‟opposé, il existe des inhibiteurs physiologiques de la coagulation que sont : – les sérines: antithrombine (AT), le cofacteur II de l‟héparine (HCII), et plus accessoirement l‟alpha1 antitrypsine et le C1-inhibiteur ; – le système de la protéine C, qui fait intervenir 2 récepteurs membranaires : la thrombomoduline et l’endothelial protein C receptor (EPCR) et 2 protéines plasmatiques (la protéine C et la protéine S). – le tissue factor pathway, qui appartient à la famille des inhibiteurs de type Kunitz ; – et le facteur tissulaire (FT). Il s‟agit d‟une protéine membranaire, synthétisée de façon constitutive par les fibroblastes présents dans l‟adventice des vaisseaux. Il forme une enveloppe hémostatique autour de l‟arbre vasculaire, séparée du sang par l‟endothélium, mais prête à intervenir en cas de lésion du vaisseau. Il est à la fois, l‟initiateur de l‟activation de la coagulation sanguine et un vrai récepteur 

 Synthèse des protéines de la coagulation 

Toutes les protéines plasmatiques de la coagulation sont synthétisées dans l‟hépatocyte, avant d‟être secrétées dans la circulation, à l‟exception du Tissue factor pathway inhibitor (TFPI), produit par l‟endothélium vasculaire. Toutefois, certaines des protéines de la coagulation sont aussi produites par 10 d‟autres organes [44]. Immédiatement après sa sécrétion dans la circulation, le F.VIII se lie au FW qui le protège de la dégradation. Les protéines vitamine K dépendantes (F.II, VII, IX, X, protéine C et S) subissent dans l‟hépatocyte les modifications post traductionnelles, qui sont indispensables à l acquisition de leur activité fonctionnelle. La vitamine K est une vitamine liposoluble, apportée par l‟alimentation (vitamine K1), notamment : certains légumes verts (chou, épinard, brocoli), le thé vert, le foie etc. Elle est également synthétisée par la flore microbienne intestinale (vitamine K2). Absorbée dans l‟intestin grêle, elle gagne l‟hépatocyte où elle subit dans les microsomes, un cycle d‟oxydation réduction. Les AVK bloquent le cycle d‟oxydation-réduction de la vitamine K, et empêchent donc la carboxylation [44]. 1.2.3. Les différentes étapes de la coagulation Initiation de la coagulation par le facteur tissulaire (FT) Lors d‟une lésion vasculaire, le FT présent dans l‟adventice, fixe à la fois le FVII et les traces de FVIIa du sang circulant, avec une auto-activation immédiate du FVII. Le complexe binaire FT/VIIa active ensuite simultanément les F.IX et X, fixés sur les surfaces membranaires, initiant ainsi la voie exogène de la coagulation [44]. Formation de la thrombine et amplification du processus Les F.IXa et Xa activent leurs substrats respectifs (F.X et F.II) à la surface des membranes des plaquettes activées. Au terme de cet enchainement de réactions, les premières molécules de thrombine sont formées. La thrombine amplifie immédiatement sa propre formation. En effet, elle stimule les plaquettes qui passent à proximité, provoquant le recrutement et l‟activation de nouvelles plaquettes et l‟accroissement du thrombus plaquettaire avec une exposition plus grande aux phospholipides acides membranaires, c’est-à-dire de surfaces catalytiques. De plus, la thrombine active les cofacteurs VIII et V, leur permettant de remplir leur fonction : le F.VIIIa accélère ‟activation du F.X par le IXa ; le F.Va accélère l‟activation du F.II par le F.Xa ; elle active également le F.XI. La thrombine peut aussi activer d‟autres types cellulaires, en particulier les leucocytes et les cellules vasculaires [44]. Activation du F.XI et phase de contact Le facteur XI n‟est pas seulement activé de façon rétroactive par la thrombine, mais peut l‟être par le contact de protéines plasmatiques avec le sousendothélium. Le rôle de cette voie d‟activation est mineur, et les déficits même sévères en F.XII, PK ou en kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) n‟entraînent pas d‟augmentation du risque hémorragique [44]. Formation du caillot de fibrine Lorsque la concentration de thrombine formée atteint un certain seuil, la thrombine convertit le fibrinogène soluble en fibrine insoluble. La fibrine enveloppe solidement l‟agrégat de plaquettes pour former le caillot. Le fibrinogène est constitué de 3 paires de chaines Alpha, Beta et Gamma. La thrombine sépare les fibrinopeptides A et B des monomères de fibrines. Un polymère instable de fibrine se forme et va être stabilisé par le F.XIIIa. L‟activation du F.XIII est réalisée par la trombine et régulée par la présence de calcium et de fibrine qui sert de cofacteur. Le F.XIIIa est une transglutaminase, qui stabilise le caillot en créant des liaisons covalentes entre les monomères de fibrine adjacents

Les antivitamine K 

 Historique

 Les AVK ont été découverts grâce à leurs effets indésirables [47]. Tout débute en effet dans les années 1920 avec la description d‟une épidémie de maladie intestinale hémorragique aux Etats-Unis d‟Amérique survenant chez des veaux qui avaient ingéré du trèfle doux avarié, dans lequel une moisissure s‟était développée [34, 47]. En 1937, Quick constata une diminution du taux de prothrombine chez les animaux atteints de cette maladie hémorragique. En 1939, Link associa la présence de dicoumarol dans le trèfle doux avarié et la survenue de la maladie hémorragique dans le bétail. Il constata également que le dicoumarol présent dans le trèfle doux avarié était issu de la transformation de la coumarine présente naturellement dans le trèfle doux [34, 47]. Parallèlement, des biologistes danois qui étudiaient la synthèse du cholestérol chez le poulet, ont soumis ce volatile à un régime rigoureusement privé de lipides. Au cours de cette expérience, ils constatèr nt l‟apparition d‟une maladie hémorragique sous-cutanée. Ils concluaient que le régime privatif contenait un facteur qui empêchait l‟hémostase et de ce fait, avait une propriété antihémorragique. Cette substance fut alors isolée et nommée vitamine K, la lettre K venant du nom du chercheur Danois Koagulation [34]. Ce n‟est qu‟en en 1941, que Link put découvrir la formule chimique du dicoumarol, l‟agent responsable de la maladie dite du « mélilot gâté » [34, 47]. On constata par la suite que la structure chimique du dicoumarol était très proche de celle de la vitamine K, poussant certains à le considérer comme un AVK. La spécificité physiologique très étroite de ce toxique semblait déjà plaider en faveur de cette hypothèse. En effet, l‟action du dicoumarol consiste uniquement en la baisse de certains facteurs de coagulation (la prothrombine, la proconvertine, le facteur de Stuart et le facteur antihémophilique B, c‟est-à-dire qu‟elle est exactement opposée à celle d‟une vitamine K qui stimule ces mêmes 13 facteurs, sans qu‟aucune autre fonction physiologique ne soit atteinte [34]. Par la suite, des expériences réalisées sur des lapins qui ont subi des intoxications expérimentales aux AVK (dicoumarol), ont montré qu‟il suffisait de moins de vitamine K, pour rétablir, chez le mammifère intoxiqué, un taux de prothrombine normal au fur et à mesure que le dicoumarol s‟éliminait de l‟organisme [34]. Ces expériences ont conduit à utiliser le dicoumarol en thérapeutique comme agent anti-coagulant. Ils ont trouvé grâce à cette propriété leur place dans le traitement au long cours de la maladie thromboembolique. Celui-ci a été alors rapidement testé en pathologie humaine pour le traitement des thromboses veineuses ; les premiers essais étant publiés en 1948 [47]. C‟est ainsi qu‟avec le temps, les AVK se sont imposés dans le traitement de la maladie thrombo-embolique et constituent le traitement anticoagulant de référence dans de nombreuses autres affections 

 Pharmacologie des AVK

 Les AVK sont utilisés dans la prévention primaire et secondaire de la thrombose veineuse profonde (TVP) et dans la prévention d’embolies systémiques. Les AVK sont des molécules difficiles à utiliser pour les raisons suivantes: – leur fenêtre thérapeutique est étroite ; – la grande variabilité de la réponse individuelle, inhérente aux facteurs génétiques et environnementaux ; – les nombreuses interférences alimentaires et médicamenteuses ; – les méthodes biologiques de surveillance, difficiles à standardiser ; – la nécessité d‟une bonne coopération entre le patient et le médecin, pour un équilibre thérapeutique optimal, et une bonne compréhension du traitement par le patient pour éviter les accidents 

 Pharmacocinétique 

Les AVK sont absorbés rapidement et presque intégralement par le tube digestif au niveau de l’estomac et du jéjunum en 3 à 6 heures. La concentration maximale dans le plasma est atteinte en 2 à 6 heures après l’absorption selon les molécules. Les AVK se lient de façon réversible et très importante au niveau du site 1 de l’albumine (70 à 97%) : la fraction liée représente un réservoir, alors que l’activité́ anticoagulante dépend de la fraction libre. Cette liaison massive des AVK à l‟albumine a pour conséquences: – une action prolongée des AVK après l‟arrêt du traitement (effet réservoir) ; – une majoration de l‟activité anticoagulante chez les sujets présentant une hypo- albuminémie, qu‟il conviendra de surveiller ; – une majoration de l‟activité anticoagulante par compétition pour la fixation sur le site 1 de l‟albumine, entraînant une augmentation de la fraction libre active, qui s‟observe au cours de certaines interactions médicamenteuses. La demi-vie d‟élimination est variable : courte avec l‟acénocoumarol (8-10h), longue avec la coumadine (35h) et la fluindione (30h). En théorie, les fluctuations des concentrations à l‟équilibre sont plus faibles lorsque la demi-vie est plus longue. En pratique, on ne sait pas précisément si ces différences pharmacocinétiques se traduisent par des différences cliniquement pertinentes de fluctuations d‟effet entre 2 prises. Dans tous les cas, la vitesse d‟obtention d‟un nouvel état d‟équilibre est comprise entre 4 et 5 demi-vies après toute modification de posologie. L’excrétion se fait par voie biliaire sous forme de dérivés inactifs, et par voie urinaire par filtration au niveau glomérulaire. Au niveau de l’intestin, ces substances peuvent être réabsorbées par un cycle entéro-hépatique, puis excrétées par les urines. L’acénocoumarol n’est que peu ou pas dégradé et est excrété sous forme inchangée dans les urines. 15 Les AVK traversent la barrière placentaire et diffusent dans le lait maternel ; de ce fait, ils peuvent induire des désordres hémorragiques chez le fœtus et des fœtopathies. L’utilisation des AVK est donc contre-indiquée au troisième trimestre de la grossesse et pendant l’allaitement. 

 Pharmacodynamie 

La vitamine K intervient dans la synthèse hépatique des facteurs II, VII, IX et X, et de 2 inhibiteurs de la coagulation : la protéine C et la protéine S. La vitamine K est un cofacteur de la carboxylase; la gamma-carboxylation permet la fixation des facteurs sur les phospholipides des membranes cellulaires des plaquettes, qui sont les sites catalytiques des réactions de coagulation. En l‟absence de vitamine K, les facteurs de la coagulation dépendants de la vitamine K, ne seront pas carboxylés et seront donc inactifs. Ces précurseurs de la coagulation dépourvus de toute activité́ pro-coagulante sont nommés PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absence). Les AVK empêchent donc le mécanisme de réduction de la vitamine K au niveau de l‟hépatocyte, entraînant la synthèse de facteurs de la coagulation dépendants de la vitamine K inactifs. Des interactions peuvent donc survenir à ce niveau en cas de modification du métabolisme hépatique par induction ou inhibition enzymatique. (cf. interactions). En pratique, les AVK induisent une hypothrombinémie (facteur II) dans les 36 à 72 heures. La demi-vie des facteurs de la coagulation varie de 6 heures (facteur VII, protéine C) à 2 u 3 jours (facteurs X, II). Par conséquent, l‟équilibre et la pleine efficacité́ du traitement par AVK nécessitent environ une semaine. 

 Indications des AVK et INR cibles

 Les AVK sont indiqués dans la prévention de la formation ou de l’extension d’une thrombose ou d’une embolie. Les indications validées par des études 16 cliniques ou par un consensus professionnel sont essentiellement les cardiopathies emboligènes, les prothè es valvulaires mécaniques, et les thromboses veineuses profondes et artérielles. 

 Les cardiopathies emboligèn

Les AVK sont utilisés en prévention des complications thromboemboliques dans les pathologies suivantes [61]: – les troubles du rythme cardiaque, majoritairement représentés par la fibrillation auriculaire (FA), mais aussi le flutter atrial et la tachycardie atriale, avec un INR cible entre 2 et 3 [16] ; – les infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène en relais de l‟héparine, avec un INR cible entre 2 et 3 [2, 33] ; – les valvulopathies mitrales avec antécédents de FA ou d‟embolies systémiques, avec un INR cible entre 2 et 3

Les prothè es valvulaires méc niques 

Les prothèses valvulaires mécaniques constituent une indication fréquente du traitement par AVK ; la valeur de l‟INR cible varie de 2,5 à 4, selon le type de valve mécanique, sa position et les facteurs de risque liés au patient comme l‟illustre le tableau I [55]