Risque de maladie thrombo-embolique veineuse

La Maladie Thrombo-Embolique Veineuse

La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) regroupe la thrombose veineuse profonde (TVP) et sa complication la plus sévère : l’embolie pulmonaire (EP). La TVP est la conséquence de la formation d’un caillot sanguin dans une veine profonde, souvent au niveau des membres inférieurs. La TVP est dite distale si elle touche le réseau jambier et proximale lorsqu’elle siège au niveau du réseau de la veine poplitée jusqu’à la veine cave inférieure. La migration du caillot à partir du réseau veineux profond peut entraîner l’obstruction de l’artère pulmonaire ou de l’une de ses branches constituant ainsi une EP. Plus la TVP est proximale plus le risque d’EP est élevé. Epidémiologie : La MTEV constitue un enjeu majeur de santé publique. Il s’agit d’une pathologie fréquente dont la morbi-mortalité est importante. En effet, l’incidence annuelle de la TVP est de 120 pour 100 000 en France et de 60 à 100 pour 100 000 au niveau international . L’incidence annuelle de l’EP se situe entre 60 et 111 pour 100 000 en France et entre 23 et 107 pour 100 000 sur le plan international . Dans les pays industrialisés, la MTEV constitue la troisième cause de mortalité cardiovasculaire après l’infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux. Une TVP distale s’étend au réseau proximal dans 20 à 30% des cas et se complique d’EP dans 4% des cas. La mortalité déclarée due à la MTEV est de 7,2 décès pour 100 000 en France . De plus, la TVP se complique dans 25 à 50% des cas d’un syndrome appelé post-phlébitique qui se traduit par une gêne au retour veineux à l’origine d’une insuffisance veineuse chronique dont le retentissement sur la qualité de vie peut être majeur.

Facteurs de risque de MTEV

La survenue de la MTEV dépend de différents facteurs de risque permanents ou transitoires . Néanmoins, les facteurs de risque connus ne permettent d’expliquer que 50% des cas de MTEV; les épisodes sans étiologie sont dits « idiopathiques ».
Facteurs de risque permanents : Les facteurs de risque permanents de MTEV sont liés au sujet. Nous distinguons : l’âge , la thrombophilie constitutionnelle (déficit en antithrombine, protéine C et protéine S, mutation Leiden du facteur V, mutation G20210A du gène de la prothrombine, élévation du Facteur VIII coagulant), la thrombophilie acquise (syndrome des antiphospholipides (SAPL)), le syndrome néphrotique, les maladies inflammatoires, les cancers et hémopathies malignes , les maladies cardio-vasculaires, l’antécédent familial de MTEV et la compression veineuse (syndrome de Cockett, syndrome du soléaire). Facteurs de risque transitoires : Plusieurs situations transitoires contribuent à la survenue de la MTEV en augmentant la stase veineuse : l’obésité, définie par un indice de masse corporelle (IMC) 30kg/m2 ; l’alitement de plus de 3 jours, la paralysie ou l’immobilisation plâtrée d’un membre inférieur, la chirurgie dans le mois précédent la MTEV, les voyages de longue durée, la grossesse et le post-partum , les traitements hormonaux (oestroprogestatifs, syndrome d’hyperstimulation ovarienne, traitement substitutif de la ménopause…) sont considérés comme des facteurs de risque de MTEV.

Découverte et définition du groupe sanguin ABO(H)

Le groupe sanguin est l’ensemble des variations allotypiques portées par les éléments figurés du sang et/ou sécrétés dans les fluides corporels. Les groupes sanguins ont été découverts il y a plus d’un siècle. C’est en 1901 que Landsteiner a découvert les groupes sanguins en remarquant la formation d’agglutinats de globules rouges prélevés chez ses collaborateurs en présence de sérum d’autres collaborateurs. Depuis, les connaissances sur les groupes sanguins ne cessent d’augmenter et leur implication en pathogénie est mieux caractérisée.
Actuellement, 350 antigènes sont répertoriés et classés dans 35 systèmes, 6 collections et 2 séries. Les deux systèmes les mieux connus sont : i) le système ABO(H) (sur lequel portera ce travail), et ii) le système Rhésus ou Rh.
Le système ABO(H) se caractérise par l’identification de 3 types d’antigènes à la surface des globules rouges : A, B et O(H) codés par trois allèles différents du gène ABO(H). La combinaison de ces trois allèles permet de distinguer 4 groupes sanguins phénotypiques : A,B, AB et O(H). Le système Rh est caractérisé par la présence (groupe Rh+) ou l’absence (groupe Rh-) de l’antigène Rh à la surface des globules rouges. Comme le système ABO(H), il est très immunogène et son implication en médecine transfusionnelle et néonatale est capitale .

Expression des antigènes ABO(H)

Au niveau érythrocytaire, 80% des épitopes ABO(H) sont exposés par les glycoprotéines transmembranaires band 326, la band 4.5 et la glycoprotéine RhAG. Ces antigènes n’ont pas été retrouvés au niveau de la glycophorine A.
L’expression de ces antigènes n’est pas exclusive aux érythrocytes. En effet, ils ont également été identifiés à la surface des plaquettes , des lymphocytes et aussi au niveau d’autres glyco-et lipoprotéines, plasmatiques et tissulaires. Les travaux d’O’Donnell et al. en 2001 ont montré qu’au niveau plasmatique, l’antigène H est exprimé à la surface du VWF et subit les mêmes actions de glycosylation amenant à l’expression des antigènes du groupe ABO(H).
Les types de glycosylation de cet antigène H et le nombre d’épitopes H portés par le VWF sont capables de moduler les taux plasmatiques de VWF circulant. D’autres glycoprotéines plasmatiques comme l’α2-macroglobuline et la L-sélectine soluble, l’élastase1 pancréatique sécrétée dans le tube digestif , l’antigène carcinoembryonique, l’épiderme humain, les tissus du système nerveux et de multiples tissus et organes expriment également les antigènes du groupe ABO(H).

Relation maladie thrombo-embolique veineuse et groupe sanguin ABO(H)

L’implication du groupe sanguin ABO(H) dans la MTEV remonte à plus de cinquante ans. C’est en 1969 que l’équipe de Jick décrivait , pour la première fois, une augmentation du risque thrombotique dans un groupe de patients non-O(H) présentant une TVP en cours de traitement anticoagulant en comparaison avec des donneurs de sang indemnes de MTEV.
Les résultats de cette étude pilote ont été par la suite confirmés par de nombreuses études et élargis à d’autres catégories de patients. En 1995, Koster et al., ont pu observer dans une étude cas-témoins, un risque de TVP deux fois plus élevé chez les patients de groupes non-O(H) par rapport au groupe O(H). Ce risque était multiplié par un facteur quatre quand une mutation du facteur V Leiden se surajoutait . Cette potentialisation du risque de TVP souligne le caractère complexe de la MTEV. En effet, la MTEV est une maladie multifactorielle, c’est-à-dire que, son apparition et son évolution dépendent de facteurs génétiques, de facteurs environnementaux et de leurs interactions.
Ces dix dernières années, les approches « pangénomiques », dites GWAS pour Genome Wide Association Study, sont devenues un outil incontournable dans l’identification de nouveaux facteurs de risque génétiques de la MTEV. A ce jour, plus d’une dizaine de polymorphismes ont été rapportés comme associés à une augmentation du risque de MTEV. L’effet de ces variants sur le risque de MTEV est très modéré. Parmi eux, le facteur génétique le plus à risque de MTEV est un SNP du gène du facteur XI : l’allèle mineur est associé à une augmentation de 35% du risque de MTEV (OR=1,35 ; IC95%=1,22-1,34). Cette approche a permis de confirmer le rôle du groupe sanguin ABO(H) dans la MTEV. En effet, une méta-analyse de 12 GWAS a mis en évidence une augmentation du risque de MTEV de 55% pour les groupes non-O(H) par rapport au groupe O (OR=1,55 IC95% (1,48-1,63)). De plus, le risque attribuable au groupe sanguin non-O(H) dans la MTEV est évalué à 30%, soit presque le double du risque attribuable au facteur V Leiden (17%). Malgré ces avancées considérables, l’implication du groupe sanguin ABO(H) dans le développement de la MTEV est loin d’être totalement résolue. L’hypothèse la plus probable est que le groupe sanguin, en modifiant l’expression et donc les niveaux d’action des GTA et B, modifierait le degré de glycosylation du VWF et modulerait ainsi sa clairance et/ou son clivage par la métalloprotéase ADAMTS1354-55. Plus le VWF serait glycosylé, plus il serait protégé de l’action de l’ADAMTS13 et, par conséquent, sa demi-vie dans la circulation serait allongée.

Table des matières

Introduction
I. La Maladie Thrombo-Embolique Veineuse
I.1. Définition
I.2. Epidémiologie
I.3. Physiopathologie
I.4. Facteurs de risque de MTEV
II. Le groupe sanguin ABO(H)
II.1. Découverte et définition du groupe sanguin ABO(H)
II.2. Répartition géographique du groupe sanguin ABO(H)
II.3. Le locus ABO(H)
II.4. Synthèse des antigènes ABO(H)
II.5. Expression des antigènes ABO(H)
II.6. Génotype/Phénotype sécréteur
II.7. Détermination du groupe sanguin ABO(H)
II.8. Groupe sanguin ABO(H) en pathologie
III. Relation maladie thrombo-embolique veineuse et groupe sanguin ABO(H)
Objectif du travail
Matériels et Méthodes
I. Population d’étude
I.1. Sélection des cas
I.2. Sélection des témoins
II. Recueil des données cliniques
II.1. Variables cliniques
II.2. Variables biologiques
II.3. Génotypage du groupe sanguin ABO(H)
II.4. Détermination du statut Sécréteur/ non-sécréteur chez les témoins
II.5. Analyse statistique
Résultats
Première partie : Etude cas-témoins
I. Description de la population
I.1. Caractéristiques des cas et des témoins
I.2. Particularité de l’étude
I.3. Caractéristiques de la MTEV chez les cas
II. Comparaison des taux de VWF et de FVIII entre les cas et témoins en fonction du groupe
sanguin
III. Comparaison des activités glycosyltransférases A et B entre les cas et les témoins
IV. Comparaison des activités glycosyltransférases B chez les cas et les témoins en fonction du groupe sanguin
V. Comparaison des activités glycosyltransférases A chez les cas et les témoins en fonction du groupe sanguin
V.1. Etude de l’activité glycosyltransférase A en fonction du nombre d’allèles A1 chez les cas et
les témoins
V.2. Comparaison cas-témoins de l’activité glycosyltransférase A en fonction du nombre d’allèles A1
Résultats
Deuxième partie : Etude des marqueurs de la MTEV chez les témoins
I. Etude de l’association entre les activités glycosyltransférases A et B et les taux de VWF et FVIII
II. Etude de l’association entre le statut Se/se et les marqueurs de la MTEV
II.1. Association entre le statut Se/se et les taux de VIII et de VWF
II.2. Association entre le statut Se/se et les activités glycosyltransférases A et B
Discussion
Conclusion
Bibliographie
Annexes
I. Liste de contre-indications potentielles au don de sang
II. Protocole, programme et amorces de PCR et de séquençage de l’exon 2 du gène FUT2
Liste des abréviations