INSULINORESISTANCE DE TYPE B

INSULINORESISTANCE DE TYPE B

Pathogénie et physiopathologie

 La réponse immunitaire spécifique d’Ag, d’auto-Ag en ce qui concerne les MAI, est orchestrée principalement par deux types de cellules : les cellules présentatrices d’Ag, particulièrement les cellules dendritiques (CD) et les lymphocytes (Lc). Les CD diffèrent fonctionnellement et phénotypiquement selon leur stade de maturation. Immatures, les CD phagocytent les Ag. Cependant ces cellules ne peuvent pas présenter les Ag car elles n’expriment pas à leur surface en nombre suffisant des molécules de complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), d’adhésion et de co-stimulation. Lorsque les CD deviennent matures, sous l’influence de divers signaux « danger », notamment inflammatoires, elles perdent leur capacité de phagocytose mais acquièrent des capacités de cellules présentatrices. Elles découpent les Ag en petits peptides d’une dizaine d’acides aminés et les présentent au sein de molécules de CMH. Parallèlement elles expriment de nombreuses molécules d’adhésion et de co-stimulation. Les Lc T qui ont le bon récepteur (TCR pour T-cell receptor) vont reconnaître l’Ag présenté par la CD mature. Cette liaison (TCR-Ag) associée à un second signal donné par les liaisons entre molécules de co-stimulation, en particulier CD80 et CD86 exprimées par les CD matures et la molécule CD28 exprimée par le Lc T va induire l’activation du Lc T. Un Lc T activé va proliférer et sécréter de nombreuses cytokines qui vont permettre l’activation de cellules cytotoxiques : macrophages, cellules NK, la différenciation des Lc T CD8+ en Lc T cytotoxiques et l’activation des Lc B. Le Lc B a aussi les capacités de présentation d’Ag et la coopération entre le Lc T et le Lc B via les molécules de co-stimulation comme CD28/CD80, CD40L/CD40,OX40L/OX40, ICOS/B7H va entraîner l’activation et la différentiation du Lc B en plasmocytes qui vont produire des taux élevés d’anticorps En cas d’expression des auto-Ag dans un seul organe, la maladie sera limitée à cet organe (exemples : thyroïdite, diabète). À l’inverse si les auto-Ag sont exprimés de façon 8 systémique, la MAI sera étiquetée systémique. Mais dans la plupart des maladies systémiques, malgré une expression ubiquitaire de l’auto-Ag, l’atteinte clinique est très souvent localisée à certains organes (exemples : Ag ribonucléoprotéiques Sicca Syndrome A/B (SSA et SSB) dans le syndrome de Sjögren ou ARNt-synthétases dans la polymyosite). À ce jour, nous n’avons pas d’explication très précise à ces atteintes d’organe préférentielles hormis les hypothèses de problèmes d’accessibilité à l’Ag et/ou de migration des cellules du système immunitaire ou d’expression séquentielle des Ag en fonction de l’âge et/ou du microenvironnement [10][11]. Figure 2: La réponse immunitaire : activation des Lc T par les DC et coopération Lc T et Lc B [4]. 9 Les maladies auto-immunes sont la conséquence d’une rupture de tolérance du soi : soit par diminution des signaux de tolérance ou par augmentation de la réponse immune, Cette augmentation de la réponse immune peut être le fait d’un effet bystander (modification du soi par une agression chronique), soit d’un mimétisme moléculaire entre un pathogène et le soi ou d’un super-antigène (stimulant les lymphocytes T sans spécificité). L’interaction entre facteurs immunogénétiques et environnementaux a également une grande place, reflétant une extrême complexité des mécanismes immunopathogènes [12]. Les études génétiques réalisées dans les modèles animaux de MAI ont montré qu’il existait au moins 25 gènes qui peuvent contribuer à une susceptibilité particulière aux MAI. Ces gènes codent principalement pour les protéines du CMH de classe I et de classe II, les cytokines, les récepteurs des cytokines, les protéines impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire et dans l’apoptose. Chez l’homme, la présence de certains allèles du CMH de classe I ou de classe II est associée à une augmentation du risque de survenue de certaines pathologies auto-immunes [13]. De rares pathologies sont fortement liées à un CMH particulier, comme HLAB27 et spondylarthrite ankylosante ou HLADQ2 et DQ8 et maladie cœliaque, mais dans la plupart des cas l’augmentation du risque liée au CMH n’est pas très importante, et il paraît probable que la plupart des MAI sont multigéniques [14] [15]. Même si la prédisposition génétique est un facteur important, des événements extérieurs sont souvent indispensables pour le déclenchement d’une MAI. Ainsi, la concordance est relativement basse entre les jumeaux vrais pour les MAI ; elle n’est que de 33 % pour le diabète auto-immun et 25 % pour le lupus [16]. Parmi les facteurs d’environnement incriminés, l’implication des infections est suggérée par de nombreux arguments indirects, comme, par exemple, une fréquence anormalement élevée d’anticorps anti virus d’Epstein-Barr dans la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques. Il existe aussi, pour ces deux maladies, un gradient géographique de fréquence Sud / Nord qui 10 ne peut se résumer à la seule contribution de facteurs génétiques, suggérant là encore l’implication de facteurs environnementaux. Plus pertinentes sont les communautés de structures entre bactéries et auto-antigènes qui rendent compte de la pathogénie de l’arthrite aux adjuvants du rat (communauté de structure entre Mycobacterium tuberculosis et la membrane synoviale des articulations) et de celle du rhumatisme articulaire aigu de l’homme (communauté de structure entre la protéine M du streptocoque et l’endocarde). Cependant de tels arguments directs sont rares et les infections ne sont sans doute pas, à elles seules, responsables de maladies auto-immunes Les hormones sexuelles ont un rôle important dans l’apparition de maladies auto-immunes. Ceci est démontré dans les modèles expérimentaux animaux. Dans l’espèce humaine, la survenue des maladies auto-immunes préférentiellement chez les femmes en période d’activité génitale et les rôles parfois aggravants de la grossesse et de la contraception hormonale confirment cette importance. La grossesse et les traitements inducteurs de l’ovulation peuvent aggraver un lupus érythémateux systémique (grossesse ou post-partum immédiat). De façon générale, les œstrogènes sont impliqués dans le déclenchement de l’auto-immunité, avec les mêmes réserves que celles déjà citées concernant le rôle des infections: ce sont probablement des facteurs déclenchant qui révèlent la présence d’un terrain auto-immun sous-jacent. Les rayons ultraviolets sont également capables de déclencher une maladie auto-immune et on connaît le caractère très photosensible de l’éruption cutanée du lupus. De même, certains médicaments induisent l’apparition d’aAc et de certaines manifestations cliniques de maladies auto-immunes (le modèle classique est celui du traitement par procaïnamide dans l’apparition d’un lupus érythémateux systémique). Des médicaments plus récemment utilisés comme l’interféron alpha (prescrit par exemple dans le traitement des hépatites virales) et les anti-tumor necrosis factors alpha peuvent induire une auto-immunité biologique qui peut même parfois s’accompagner de manifestations cliniques. 

Mode d’action de l’insuline 

Les effets de l’insuline portent sur les métabolismes glucidique, protéique et lipidique, et s’exercent en priorité sur trois tissus cibles : le foie, le muscle et le tissu adipeux. L’intégration de ces actions permet le maintien de l’homéostasie glucidique. L’insuline inhibe la production hépatique de glucose provenant de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse. En ce qui concerne le métabolisme lipidique, elle stimule l’utilisation du glucose en favorisant la voie de la glycolyse et la synthèse des acides gras dans le foie. De plus, elle présente un puissant effet antilipolytique au niveau adipocytaire en inhibant la lipase hormono-sensible. Par ailleurs, l’insuline stimule la synthèse protéique et inhibe la protéolyse musculaire. 

  Récepteur de l’insuline

 Les diverses actions de l’insuline sont déclenchées par l’interaction de l’hormone avec son récepteur spécifique, présent sur toutes les cellules en nombre très variable. Le récepteur de l’insuline est une glycoprotéine transmembranaire formée de quatre sous-unités identiques deux à deux assemblées en un hétérotétramère(figure3). Les deux sous-unités alpha de 135 kDa extracellulaires sont reliées entre elles et aux sous-unités ß par des ponts disulfures. L’insuline lie les deux sous-unités alpha en deux domaines distincts. Ces sous-unités alpha existent sous deux formes différant de 12 acides aminés, issues d’un épissage alternatif au niveau de l’exon 11 et réparties de façon différente selon les tissus. Les deux sous-unités ß de 95 kDa possèdent une partie extracellulaire liée aux sous-unités alpha, un domaine transmembranaire et une région intracellulaire à activité tyrosine kinase qui permet la transmission du signal. En l’absence d’hormone, les sous-unités alpha exercent une inhibition permanente sur l’activité tyrosine kinase des sous-unités ß. La liaison de l’insuline induit un changement conformationnel qui lève cette contrainte et permet à l’activité tyrosine kinase de s’exercer. Il y a alors trans-autophosphorylation de chacune des sous-unités ß sur des résidus tyrosine spécifiques. Le récepteur ainsi phosphorylé devient actif, c’est-à-dire qu’il acquiert la capacité de phosphoryler d’autres protéines substrats (activité tyrosine kinase exogène). Le récepteur lui-même est le premier substrat concerné, permettant, grâce aux phosphorylations des récepteurs de voisinage, l’amplification du signal. Les protéines de la famille des IRS (insulin receptor substrates), dont quatre membres ont été clonés (IRS1 à IRS4), sont des substrats cytosoliques du récepteur de l’insuline [1]. Par leur domaine PTB (phosphotyrosine binding) en N-terminal, elles se fixent sur le récepteur de l’insuline activé et sont à leur tour phosphorylées sur des résidus tyrosine spécifiques qui sont reconnus par des protéines contenant une séquence d’acides aminés particulière appelée 15 module SH2 (srchomology 2). Ainsi l’enzyme phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K), activée par sa liaison aux IRS, phosphoryle à son tour des phospholipides à inositol membranaires et active la protéine kinase B (PKB) permettant finalement la translocation membranaire des vésicules chargées du transporteur de glucose GLUT4, ce qui conduit à l’augmentation du transport du glucose dans le muscle et le tissu adipeux. Comme les IRS, la protéine Shc est une protéine adaptatrice, c’est-à-dire qu’elle n’a pas d’activité enzymatique elle-même mais qu’elle est capable d’être reconnue par d’autres protéines : elle se lie à Grb2 et Sos et permet d’activer Ras et la cascade des MAP kinases impliquées dans les voies de la différenciation et de la croissance cellulaires activées dans certaines cellules par l’insuline. D’autres substrats, adaptateurs ou effecteurs directs, ont pu être identifiés, mais leur rôle est plus discuté. La complexité de ce système de transduction est encore majorée par l’utilisation des mêmes substrats par d’autres récepteurs, en particulier ceux qui appartiennent, comme le récepteur de l’insuline, à la famille des récepteurs des facteurs de croissance à activité tyrosine kinase comme le récepteur de l’IGF1 ou celui de l’EGF. De même, les récepteurs de l’hormone de croissance ou de la prolactine partagent plusieurs de ces protéines relais de signalisation. Les mécanismes de la spécificité de la réponse à l’insuline restent encore largement inconnus.  

Régulation du récepteur de l’insuline

 La régulation du signal insulinique fait intervenir, après la liaison de l’hormone, l’internalisation des complexes hormone-récepteur au sein de vésicules d’endocytose où les molécules d’insuline sont rapidement dissociées puis dégradées tandis que les récepteurs sont pour la plupart recyclés vers la membrane. Dans les états d’hyperinsulinisme, la stimulation de ces cycles d’internalisation-recyclage entraîne une dégradation accrue des récepteurs (phénomène de down-regulation). D’autres mécanismes sont impliqués dans la régulation du 16 signal. Ainsi, certaines tyrosines phosphatases membranaires sont capables de déphosphoryler le récepteur, le rendant alors inactif. Enfin, la phosphorylation du récepteur sur des résidus sérine/thréonine par des kinases intracellulaires antagonise l’effet produit par la phosphorylation sur les résidus tyrosine. Ces phosphorylations sur résidus sérine peuvent être le fait de la protéine kinase C activée par l’hyperglycémie chronique. Le rôle du TNF-alpha (tumor necrosis factor alpha) a récemment été mis en évidence dans la résistance à l’insuline du diabète et de l’obésité : il conduirait, via la libération de céramides intracellulaires et l’activation de kinases régulées par ces lipides, à la phosphorylation sur des résidus sérine du récepteur de l’insuline et d’IRS1, inhibant ainsi leur fonction [2, 3]. Une phosphorylation de résidus sérine du récepteur de l’insuline pourrait également être en cause dans l’insulinorésistance associée au syndrome des ovaires polykystiques [4].  

Les anticorps anti-insuline 

Les anticorps peuvent aussi, probablement du fait de la modification conformationnelle du récepteur de l’insuline sur lequel ils se lient, être responsables d’une association stabilisée du récepteur avec les IRS 1 et 2. Cette séquestration des substrats du récepteur est responsable d’une inhibition de la transduction à la fois par l’insuline et par l’IGF1. Leur détection est effectuée par une méthode radio- immunologique en phase liquide, qui permet d’évaluer la liaison totale et spécifique [18]