ETUDE DES PARAMETRES HEMORHEOLOGIQUES CHEZ LES PORTEURS DU TRAIT DREPANOCYTAIRE

ETUDE DES PARAMETRES HEMORHEOLOGIQUES CHEZ LES PORTEURS DU TRAIT DREPANOCYTAIRE

 DEFINITION 

La drépanocytose ou anémie falciforme est une affection génétique due à une anomalie de l’hémoglobine causée par la mutation du sixième codon du gène bêta (β) de l’hémoglobine (GAG GUG). (36) Cette mutation conduit à la synthèse d’une hémoglobine anormale, appelée hémoglobine S, caractérisée par la substitution d’un acide glutamique par une valine au niveau de cette protéine qu’est l’hémoglobine. Le trait drépanocytaire correspond à la forme hétérozygote de la drépanocytose (AS). Dans ce cas, la mutation ne concerne qu’un seul gène de la paire. Ce trait drépanocytaire se caractérise par la présence au sein des globules rouges d’Hb anormale S (entre 35 à 45%) et d’Hb normale A ( entre 55 à 70%). La modification de l’hémoglobine contenue dans les hématies est responsable en situation d’hypoxie, d’une altération de la forme des globules rouges; Ceux-ci passent d’une forme arrondie à une forme recourbée dite en faucille. (Figure 1) Figure 1: (a) les hématies d’un individu sain (b) les hématies d’un individu drépanocytaire 

 EPIDEMIOLOGIE

 DANS LE MONDE 

 La drépanocytose est la maladie moléculaire la plus répandue au monde. En effet, environ 300 millions de personnes sont porteurs d’une mutation du gène S (52). De même, la drépanocytose n’est plus exclusivement une maladie des populations noires d’Afrique. La présence des populations immigrées d’origine africaine et antillaise dans les capitales européennes, et sur le continent américain, sans oublier l’accroissement du métissage, étendent cette maladie à l’échelle mondiale. Ainsi, dans les pays d’immigration de la population noire, la fréquence du gène S est estimée à 10 %; Il s’agit des pays comme les Etats-Unis d’Amérique, les pays d’Europe, la Grande Bretagne, les Caraïbes et certains pays d’Amérique du Sud comme le Brésil ou la Colombie. (48) Au niveau des non Africains, la drépanocytose continue de faire parler d’elle dans les pays suivants : la Sicile en Italie, la Grèce, l’Albanie, la Turquie, les pays du nord d’Israël, de même que dans tous les pays du Moyen Orient (40). 

 En AFRIQUE

En Afrique, la ‘’ceinture drépanocytaire’’ commence à l’embouchure du fleuve Sénégal, couvre toute l’Afrique occidentale, équatoriale et orientale en passant par le canal du Mozambique et le sud du Soudan jusqu’au Zambèze et l’île de Madagascar (8). Le taux de prévalence du trait drépanocytaire est compris entre 10 et 40 % en Afrique équatoriale alors qu’elle n’est que de 1 à 2 % sur la côte de l’Afrique du nord; en Afrique australe, le taux de prévalence est en dessous de 1 % (40). 7 Dans certains pays d’Afrique comme le Nigéria, le Ghana, le Cameroun et le Gabon, les taux de prévalence se situent entre 20 et 30 % et atteignent 45 % dans quelques régions de l’Ouganda. (40) Il va sans dire que la fréquence du trait drépanocytaire détermine la densité de la prévalence de cette maladie à la naissance. En effet, dans les pays où la prévalence du trait drépanocytaire est supérieure à 20 %, la drépanocytose touche environ 2 % de la population (68) et est à l’origine de 5 % de décès d’enfants de moins de cinq (5) ans. 

  AU SENEGAL

Au Sénégal, la prévalence du trait drépanocytaire est estimée entre 8% et 10% (42). Une étude chez les nouveaux nés qui sont du reste très exposés à l’affection du paludisme, a permis la découverte de 0,4% de formes homozygotes à Dakar. (16, 42)

 LA GENETIQUE

 Les hémoglobines humaines sont constituées de plusieurs chaînes dont les gènes sont situés dans deux chromosomes. Au niveau du chromosome 11, se trouvent les gènes qui codent pour les chaînes globines β, δ et, ε alors que dans le chromosome 16 se trouvent les gènes qui codent pour les chaînes globines α1, α2, et δ . Le locus d’un chromosome peut être occupé par diverses formes d’un même gène appelées allèles. Des gènes allèles gouvernent une même fonction. La différence entre les allèles d’un même gène résulte d’une mutation. Quand deux allèles d’un couple sont différents (hétérozygote), et conjuguent leurs effets pour exprimer un caractère ‘’mixte’’ intermédiaire, on parle de codominance ou de sujet codominant. Si les deux allèles situés sur les locus de deux chromosomes sont identiques, il s’agit d’un sujet homozygote. Dans ce 8 cas précis, lorsque les deux chromosomes sont différents, le sujet est hétérozygote (AS). Il en découle que la transmission du gène βS muté obéit aux lois de Mendel; cette transmission se fait sous le mode récessif et autosomique. La transmission de ce gène βS par les deux géniteurs détermine le génotype SS chez l’enfant. Les gènes qui codent pour la synthèse des chaînes polypeptidiques de l’hémoglobine (α, β, γ et λ) sont autosomiques. La transmission de l’anomalie est indépendante du sexe (41, 51). Les transmetteurs possèdent deux gènes β globine codominants :  Le gène normal βA  Le gène muté βS. Chacun des gènes codera pour la synthèse d’hémoglobine, c’est-à dire une hémoglobine normale et une hémoglobine mutée. Dès lors, les hétérozygotes pour une hémoglobine anormale ont deux hémoglobines différentes (41, 51). On distingue ainsi 3 génotypes majeurs : AA homozygote normal, AS hétérozygote asymptomatique, SS homozygote drépanocytaire malade. Il est donc possible de prévoir le risque d’atteinte des enfants en fonction du génotype des parents. Pour tous les enfants issus de mêmes parents, le risque sera toujours le même. Par exemple, si l’un des parents est hétérozygote et l’autre parent homozygote (AS/SS) et si le premier enfant est SS, le deuxième enfant a toujours le même risque de 50 % d’être aussi SS.

 LA PHYSIOPATHOLOGIE

 Dans l’hémoglobine S, la présence d’un résidu de valine, en position β6 à la place d’un glutamate crée de minimes modifications conformationnelles, portant sur la surface de la molécule. Cette hémoglobine anormale (hémoglobine S) polymérise pendant la désoxygénation, en longues fibres sous forme de ‘’gel’’ qui entraînent la rigidification et la déformation érythrocytaire: c’est la falciformation (figure 2). Figure 2: schéma de la falciformation. De nombreux travaux ont permis de préciser les conditions physico-chimiques favorables à la gélification et donc à la falciformation. Ce sont : – la concentration minimum de gélation à partir de laquelle se déclenche le processus (24 g/dl à 20° pour la désoxyHbS), variable suivant le mélange de HbS et d’une autre Hb (39). – le niveau de désaturation en oxygène est également un facteur déterminant puisque la forme oxygénée de l’hémoglobine S reste parfaitement soluble ; – l’acidité du milieu intérieur ; 10 – la concentration élevée de 2-3 diphosphoglycérate (2-3 DPG) ; – l’élévation de la température entre 10 et 25° ; – la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine élevée. (7) – la présence ou non d’hémoglobine fœtale (HbF), puisque celle-ci inhibe la polymérisation. Cette falciformation érythrocytaire est à l’origine des deux principales manifestations de la maladie : l’hémolyse chronique et l’accident vasoocclusif chez les patients homozygotes ou hétérozygotes composites : SC, Sβ ; thalassémiques, SD Punjab (figure 3) (15). Figure 3: Mécanisme physiopathologique de base de la drépanocytose . La libération d’hémoglobine libre induite par l’hémolyse réduit l’effet vasodilatateur du monoxyde d’azote (N O) qui est un vasodilatateur endogène synthétisé par les cellules endothéliales de son substrat obligatoire, l’arginine qui se convertit en citrulline par une famille d’enzymes, les NO synthases (11, 12). En fait, le processus d’hémolyse perturbe la voie de l’arginine-NO à tous points de vue. Dans des conditions normales, l’hémoglobine est emballée en toute sécurité à l’intérieur de la membrane plasmique des érythrocytes. Mais au cours de l’hémolyse, l’hémoglobine est décloisonnée et libérée dans le plasma où elle réagit rapidement et détruit le NO (58). Nous assistons de ce fait à une consommation anormalement élevée de NO et à la formation d’espèces réactives de l’oxygène, qui finalement inhibent la vasodilatation. Les conséquences de la diminution de la biodisponibilité du NO sont : – l’activation des cellules endothéliales ; – la régulation de la vasoconstricteur endothéline-1; – la vasoconstriction et l’activation des plaquettes ; – le facteur tissulaire accru et l’activation de la coagulation. Toutes ces formations se retrouveraient en définitive dans les manifestations cliniques de la drépanocytose (12). Le globule rouge falciformé, encore appelé drépanocyte, devient rigide sous l’effet de la polymérisation de l’hémoglobine S en situation désoxygénée. Aussi, suite à l’enchaînement des cycles de falciformation/défalciformation, les propriétés de déformabilité des globules rouges sont altérées. Ces globules rouges deviennent plus rigides même lorsqu’ils ne sont pas en forme de drépanocyte (63).

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