Challenges et stratégies du lancement d’un médicament en oncologie, qui n’est pas first in class, sur un marché compétitif

Challenges et stratégies du lancement d’un médicament en oncologie, qui n’est pas first in class, sur un marché compétitif

Cycle de vie du médicament 

Le cycle de vie du médicament correspond à toutes les étapes qui existent entre la conception du produit et sa mise à disposition finale sur le marché (lancement).8 Le cycle de vie du produit peut être décrit selon la figure ci-dessous. Il comporte plusieurs phases : la recherche et le développement (R&D), puis la commercialisation et l’arrivée de la concurrence générique avec la fin du brevet d’exclusivité. Le cycle de vie d’un médicament est particulièrement long et compliqué. Il est notamment soumis à divers organismes de régulation afin de garantir sa qualité, sa sécurité et son efficacité. 9 On considère qu’il faut environ dix ans de recherche et développement avant qu’un médicament puisse être mis sur le marché. Sur dix mille molécules criblées, seulement cent seront testées et dix seront finalement des candidats potentiels pour devenir des médicaments (demande de brevet). Finalement, une seule molécule passera les différents tests et les essais cliniques afin de devenir un médicament. Celui-ci sera ensuite potentiellement commercialisé. Néanmoins, cette commercialisation reste sous réserve du succès et de la validation de toutes les étapes précédentes. 10 Figure 2- Les différentes phases de recherche et développement en Europe (EFPIA, 2018) Dans le cas d’un produit pharmaceutique, la phase de développement est divisée en plusieurs sousphases différentes que sont : les études pré-cliniques, les phases I, II et III. Les études pré-cliniques correspondent à tous les tests effectués avant les premiers tests humains. Les tests sont tout d’abord réalisés in vitro (cellules de culture), puis in vivo (sur des animaux de laboratoire). Ces tests permettent non seulement d’évaluer l’efficacité, mais aussi l’innocuité, la toxicité et la pharmacocinétique du médicament. Ils comprennent : – La pharmacologie expérimentale, qui permet de définir la structure de la molécule – La toxicologie, qui permet de déterminer les principaux effets secondaires sur la reproduction, le potentiel cancérigène et le potentiel mutagène – La pharmacocinétique, qui comprend notamment l’étude des différentes étapes d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination. La toxicité aigüe et chronique des médicaments est donc déterminée selon ces procédés. La toxicité est également utilisée pour déterminer dose létale, la valeur NOEL et la valeur NOAEL. La dose létale, aussi appelée DL50 correspond à la dose « susceptible d’entraîner la mort de cinquante pourcents des animaux lorsqu’elle est administrée par voie orale ». La dose NOEL (No Observable Effect Level) permet quant à elle d’estimer la dose sans effet toxique pour l’animal, et la dose NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) 13. Les essais cliniques sont composés de trois phases différentes : phase I, II et III. Ils correspondent aux essais menés sur des humains ayant accepté de se porter volontaire pour participer aux études. En France notamment, les essais sont particulièrement réglementés et nécessitent une autorisation préalable de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé) et du CPP (Comité de Protection des Personnes). 14 Ces derniers sont indemnisés mais en aucun cas rémunérés. La phase I correspond à la première phase qui est réalisée chez l’homme et donc à la première fois que le médicament est testé sur le corps humain. La cohorte de cette première phase se compose d’un petit groupe de volontaires sains qui sont habituellement en bon état général. Le nombre de volontaires pour cette phase peut varier entre vingt et cent personnes. Cette phase peut durer plusieurs mois et permet d’évaluer l’innocuité du médicament ainsi que d’estimer la dose maximale à utiliser. La phase II est la deuxième étape des essais chez l’homme. L’objectif de cette phase est de déterminer la tolérance et l’efficacité à court terme du médicament. Elle permet d’évaluer la dose optimale, qui correspond à la dose pour laquelle le meilleur effet thérapeutique est obtenu tout en ayant le moins d’effets secondaires possibles pour le patient. Ces essais seront réalisés sur un groupe de cent à deux cents volontaires et pourront durer de plusieurs mois à deux ans.15 La phase III correspond aux études dites « pivots ». Au cours de cette dernière phase de la recherche clinique, l’objectif est d’avoir une population proche de la population réelle à laquelle le médicament sera administré. 16 Les principaux objectifs sont d’évaluer et de comparer les avantages du médicament. Elle permet de déterminer les risques existants lors de l’utilisation du nouveau médicament par rapport au standard utilisé dans la pathologie indiquée, ou par rapport à un placebo. Ces tests sont réalisés sur un large groupe : entre cinq cents et mille personnes, pendant un à quatre ans. Une fois que la phase III est validée et que le produit a reçu son autorisation de mise sur le marché, il peut ensuite être lancé sur le marché. Après les études cliniques, on retrouve la phase IV qui commence à partir de la commercialisation du médicament. Ces essais permettent d’évaluer l’efficacité et la toxicité du médicament dans les conditions réelles d’utilisation. Ils comprennent notamment une partie de pharmacovigilance qui permet de mettre en lumière les effets indésirables rares (qui n’étaient pas visibles dans les essais cliniques).17 Ces essais sont réalisés sur plusieurs milliers de patients et peuvent durer entre un et quatre ans. Ils permettent donc de contrôler la sécurité du médicament après sa mise sur le marché. 

Autorisation de mise sur le marché AMM 

Après la phase de recherche et développement, les procédures administratives y compris l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché, la fixation du prix et l’accès au remboursement prennent environ deux à trois ans. 19 Avant de pouvoir être commercialisé en France, un médicament doit avoir obtenu son AMM (autorisation de mise sur le marché). L’AMM garantit la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit. Son dossier réglementaire, appelé CTD (Common Technical Document) est un format international permettant de déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché. Il est notamment utilisé en Europe, au Japon et aux Etats-Unis. Ce dossier est divisé en cinq modules : Module 1 (qui correspond aux informations administratives), Module 2 (qui correspond aux études non cliniques, cliniques et aux résumés de qualité), Module 3 (qualité), Module 4 (rapports non cliniques) et Module 5 (rapports cliniques).Le premier module est spécifique à chaque pays alors que les autres modules sont communs aux différents pays. peut être émise après l’évaluation du rapport bénéfice-risque, s’il est favorable. Ce rapport CTD doit être au moins égal à celui des produits déjà commercialisés dans cette indication. L’AMM sera alors délivrée par l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) ou par l’EMA (Agence Européenne du Médicament). Cette autorisation sera accompagnée d’un résumé des caractéristiques du produit (RCP), d’une notice pour le patient et de l’étiquetage du médicament. 21 Il existe actuellement un partenariat entre l’EMA, la Commission Européenne (CE) et les autorités responsables de la réglementation des produits de santé dans les États membres de l’EEE (Espace Économique Européen). L’EMA est une agence fondée en 1995. En travaillant avec l’Union Européenne, elle contribue à “protéger la santé publique animale en évaluant les médicaments selon des normes scientifiques rigoureuses et en fournissant aux partenaires et aux parties prenantes des informations scientifiques indépendantes sur les médicaments ».Il existe plusieurs types de procédures d’autorisation avant la mise sur le marché d’un médicament : procédure centralisée, procédure décentralisée et procédure de reconnaissance mutuelle. La procédure centralisée est définie par le règlement n°2309/93/CEE et a été modifiée par le règlement n°726/2004/CEE. Cette procédure permet d’avoir une évaluation unique au sein de 21 (Ministère des Solidarités et de la Santé, 2020) 22 (EMA, 2014) 21 l’Union Européenne et de faciliter les démarches. Cela permet donc d’avoir une autorisation de mise sur le marché (AMM) unique qui sera valable dans toute l’Union Européenne. L’entreprise pharmaceutique déposera donc une demande auprès de l’EMA par le biais de cette procédure. Ensuite, le CHMP (Comité des Médicaments à Usage Humain) ou CVMP (Comité des Médicaments à Usage Vétérinaire) évaluera scientifiquement la demande et rendra un avis à la Commission Européenne. Cette dernière pour alors décider d’octroyer ou non une autorisation de mise sur le marché. Cette procédure est obligatoire pour certains types de médicaments tels que les médicaments pour les maladies orphelines et certains types de médicaments innovants (notamment les médicaments biotechnologiques et les médicaments innovants à usage vétérinaire).La procédure de reconnaissance mutuelle (MRP) est prévue par la Directive 2001/83/CE et modifiée par la Directive 2004/27/EC. Cette procédure est utilisée lorsqu’un laboratoire souhaite commercialiser son produit dans plusieurs états membres. La demande doit au préalable avoir été déposée dans un État choisi comme référence, aussi appelé RMS :« État membre de référence ». Les autres États membres sont appelés « États membres concernés » (CMS). Le RMS analysera ensuite la demande et fournira un rapport d’évaluation appelé ER (rapport d’évaluation). C’est sur la base de ce rapport que les autres États membres analyseront la demande (pendant quatre-vingt-dix jours). Il faudra ensuite trente jours après leur accord pour que l’AMM soit délivrée. La procédure décentralisée (DCP) est précisée dans la Directive 2004/27/EC. Cette procédure est relativement proche de la procédure de reconnaissance mutuelle. Cependant, aucune autorisation de mise sur le marché n’a été accordée au sein de l’Union Européenne. Le dossier est donc soumis en même temps à tous les États membres. Le RMS évaluera donc la demande et établira un ER dans les cent-vingt jours. Si l’autorisation est accordée, elle sera valable dans tous les États membres en même temps.