Traitement par Antibiothérapie Minute de la Diarrhée du militaire déployé en Opération extérieure

Traitement par Antibiothérapie Minute de la Diarrhée du militaire déployé en Opération extérieure

Définition de la diarrhée et de sa guérison 

Pour notre étude, par analogie avec l’étude britannique princeps (23), le diagnostic de diarrhée était retenu dès la première selle liquide. La définition usuelle de la diarrhée du voyageur impliquant la survenue de plus de trois selles non moulées par jour associée à un ou plusieurs signes d’accompagnement (douleurs abdominales, syndrome rectal, nausées, vomissements, fièvre, selles glairo-sanglantes), n’était pas retenue pour notre étude du fait du risque, a priori, de majorer la durée d’indisponibilité et le retard de prise en charge (2, 3). La diarrhée est considérée comme aiguë si elle dure moins de 14 jours. La guérison était définie comme l’absence de selles anormales (non moulées et/ou liquides) depuis plus de 12 heures, en l’absence d’aggravation clinique ou d’apparition de nouvelle symptomatologie. L’heure de guérison retenue était l’heure d’émission de la dernière selle anormale. 

Patients, lieu et durée d’étude 

Lieu et durée d’étude L’étude s’est déroulée de mai 2015 à juin 2016 sur les théâtres d’opérations extérieures de l’armée française en République Centrafricaine (Bangui), au Tchad (N’Djamena) et au Mali (Gao). 5 Critères d’inclusion Pour être inclus les patients devaient être militaires français, majeurs, en opération extérieure depuis plus de 48h et présenter au moins une selle liquide dans les 24 heures précédentes l’inclusion. Ils devaient savoir lire et écrire le français pour pouvoir être informés oralement et par écrit, signer le consentement et remplir le questionnaire d’autosurveillance. Statutairement les militaires français sont affiliés à la Caisse Nationale Militaire de Sécurité Sociale. Critères d’exclusion Les patients étaient exclus lorsqu’ils présentaient des critères cliniques de sévérité imposant une prise en charge hospitalière et/ou une antibiothérapie d’emblée (état de choc, diarrhée glairo-sanglante, plus de 10 selles par jour) et en cas de doute diagnostic (céphalées, toux, ictère, troubles de conscience). Pour ne pas favoriser un des deux bras de traitement, les patients allergiques à la ciprofloxacine, ayant bénéficié d’une antibiothérapie dans les 7 jours précédents l’inclusion (en dehors de la chimioprophylaxie antipaludique réglementaire par doxycycline), ayant été inclus dans l’étude moins de 15 jours avant ou présentant une diarrhée depuis plus de 24 heures étaient exclus. Enfin, les populations spécifiques (grossesse, âges extrêmes), refusant ou incapables de recevoir l’information et de remplir le questionnaire d’auto-surveillance étaient exclus. Randomisation Après inclusion et signature du consentement éclairé, les patients étaient randomisés par ordre de consultation selon une table de randomisation anonymisée en deux groupes : traitement symptomatique seul (bras symptomatique, traitement de référence) ou traitement antibiotique et symptomatique (bras antibiotique, traitement à l’essai). La table de randomisation était établie par blocs de 8 avec un ratio de 1:1 sur Excel“ (Microsoft“, 2010). Objectif principal L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité du traitement minute par une antibiothérapie de type fluoroquinolone (ciprofloxacine 1000 mg en prise unique) sur la durée de la diarrhée aiguë chez le militaire français en OPEX. 6 Critère d’évaluation principal Le critère d’évaluation principal était la durée d’évolution de la diarrhée jusqu’à la guérison. Cette durée était définie comme l’intervalle de temps entre la première et la dernière selle liquide ou molle avec un maximum limité à 3 jours (censure), au-delà desquels une antibiothérapie était systématiquement prescrite selon les recommandations de pratique clinique. Objectifs secondaires Afin de détailler l’efficacité du traitement, le taux de guérison entre les 2 groupes de traitement à 72 heures, le nombre de selles liquides et non moulées par personne, la fréquence et la durée des symptômes associés (fièvre, vomissement, douleurs abdominales) étaient comparés entre les deux bras de traitement. La tolérance était étudiée en comparant les effets indésirables survenant dans chaque groupe. Le rôle du délai de prescription de l’antibiothérapie sur l’efficacité était également analysé. Critères d’évaluation secondaires Les critères d’évaluation secondaires étaient le taux de guérison à 72 heures après la première selle liquide, le nombre total de selles diarrhéiques, les symptômes associés, le nombre de comprimés de racécadotril, le nombre de sachets de SRO, la consommation adjuvante d’éventuels traitements symptomatiques autorisés (antiémétiques, antispasmodiques, antipyrétiques) déclarés sur la fiche de suivi. Le recours à une consultation médicale anticipée ou la nécessité d’hospitalisation et la survenue d’effets indésirables étaient également recensés. Calcul du nombre de sujets à inclure Dans l’étude de référence de Salam et al. (23), le délai moyen de guérison était de 24 heures dans le bras antibiotique contre 53 heures dans le bras placebo, soit une différence de plus de 50%. La méthode de comparaison employée (comparaison des moyennes des délais de guérison, et non de probabilité de guérison calculée par une méthode de survie) surestime les différences. L’hypothèse d’une diminution de 30% du délai de guérison était retenue. Selon cette hypothèse, avec un modèle de Kaplan- 7 Meier (étude de survie), pour une puissance de 90% et un seuil de significativité de 5%, le nombre de sujets nécessaire par bras d’étude était de 169 (Stata® 11.0, procédure Atrsurv). En supposant 15% de perte de vue, il était prévu d’inclure 200 sujets par bras, soit 400 personnes. Une étude intermédiaire de futilité, un an après le début de l’étude, était prévue afin d’arrêter précocement cette étude en cas de supériorité significative de l’un des deux bras de traitement.

Définition de la diarrhée et de sa guérison 

Pour notre étude, par analogie avec l’étude britannique princeps (23), le diagnostic de diarrhée était retenu dès la première selle liquide. La définition usuelle de la diarrhée du voyageur impliquant la survenue de plus de trois selles non moulées par jour associée à un ou plusieurs signes d’accompagnement (douleurs abdominales, syndrome rectal, nausées, vomissements, fièvre, selles glairo-sanglantes), n’était pas retenue pour notre étude du fait du risque, a priori, de majorer la durée d’indisponibilité et le retard de prise en charge (2, 3). La diarrhée est considérée comme aiguë si elle dure moins de 14 jours. La guérison était définie comme l’absence de selles anormales (non moulées et/ou liquides) depuis plus de 12 heures, en l’absence d’aggravation clinique ou d’apparition de nouvelle symptomatologie. L’heure de guérison retenue était l’heure d’émission de la dernière selle anormale. Patients, lieu et durée d’étude Lieu et durée d’étude L’étude s’est déroulée de mai 2015 à juin 2016 sur les théâtres d’opérations extérieures de l’armée française en République Centrafricaine (Bangui), au Tchad (N’Djamena) et au Mali (Gao). 5 Critères d’inclusion Pour être inclus les patients devaient être militaires français, majeurs, en opération extérieure depuis plus de 48h et présenter au moins une selle liquide dans les 24 heures précédentes l’inclusion. Ils devaient savoir lire et écrire le français pour pouvoir être informés oralement et par écrit, signer le consentement et remplir le questionnaire d’autosurveillance. Statutairement les militaires français sont affiliés à la Caisse Nationale Militaire de Sécurité Sociale. Critères d’exclusion Les patients étaient exclus lorsqu’ils présentaient des critères cliniques de sévérité imposant une prise en charge hospitalière et/ou une antibiothérapie d’emblée (état de choc, diarrhée glairo-sanglante, plus de 10 selles par jour) et en cas de doute diagnostic (céphalées, toux, ictère, troubles de conscience). Pour ne pas favoriser un des deux bras de traitement, les patients allergiques à la ciprofloxacine, ayant bénéficié d’une antibiothérapie dans les 7 jours précédents l’inclusion (en dehors de la chimioprophylaxie antipaludique réglementaire par doxycycline), ayant été inclus dans l’étude moins de 15 jours avant ou présentant une diarrhée depuis plus de 24 heures étaient exclus. Enfin, les populations spécifiques (grossesse, âges extrêmes), refusant ou incapables de recevoir l’information et de remplir le questionnaire d’auto-surveillance étaient exclus. 

Randomisation 

Après inclusion et signature du consentement éclairé, les patients étaient randomisés par ordre de consultation selon une table de randomisation anonymisée en deux groupes : traitement symptomatique seul (bras symptomatique, traitement de référence) ou traitement antibiotique et symptomatique (bras antibiotique, traitement à l’essai). La table de randomisation était établie par blocs de 8 avec un ratio de 1:1 sur Excel“ (Microsoft“, 2010). Objectif principal L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité du traitement minute par une antibiothérapie de type fluoroquinolone (ciprofloxacine 1000 mg en prise unique) sur la durée de la diarrhée aiguë chez le militaire français en OPEX. 6 Critère d’évaluation principal Le critère d’évaluation principal était la durée d’évolution de la diarrhée jusqu’à la guérison. Cette durée était définie comme l’intervalle de temps entre la première et la dernière selle liquide ou molle avec un maximum limité à 3 jours (censure), au-delà desquels une antibiothérapie était systématiquement prescrite selon les recommandations de pratique clinique. Objectifs secondaires Afin de détailler l’efficacité du traitement, le taux de guérison entre les 2 groupes de traitement à 72 heures, le nombre de selles liquides et non moulées par personne, la fréquence et la durée des symptômes associés (fièvre, vomissement, douleurs abdominales) étaient comparés entre les deux bras de traitement. La tolérance était étudiée en comparant les effets indésirables survenant dans chaque groupe. Le rôle du délai de prescription de l’antibiothérapie sur l’efficacité était également analysé. Critères d’évaluation secondaires Les critères d’évaluation secondaires étaient le taux de guérison à 72 heures après la première selle liquide, le nombre total de selles diarrhéiques, les symptômes associés, le nombre de comprimés de racécadotril, le nombre de sachets de SRO, la consommation adjuvante d’éventuels traitements symptomatiques autorisés (antiémétiques, antispasmodiques, antipyrétiques) déclarés sur la fiche de suivi. Le recours à une consultation médicale anticipée ou la nécessité d’hospitalisation et la survenue d’effets indésirables étaient également recensés. Calcul du nombre de sujets à inclure Dans l’étude de référence de Salam et al. (23), le délai moyen de guérison était de 24 heures dans le bras antibiotique contre 53 heures dans le bras placebo, soit une différence de plus de 50%. La méthode de comparaison employée (comparaison des moyennes des délais de guérison, et non de probabilité de guérison calculée par une méthode de survie) surestime les différences. L’hypothèse d’une diminution de 30% du délai de guérison était retenue. Selon cette hypothèse, avec un modèle de Kaplan- 7 Meier (étude de survie), pour une puissance de 90% et un seuil de significativité de 5%, le nombre de sujets nécessaire par bras d’étude était de 169 (Stata® 11.0, procédure Atrsurv). En supposant 15% de perte de vue, il était prévu d’inclure 200 sujets par bras, soit 400 personnes. Une étude intermédiaire de futilité, un an après le début de l’étude, était prévue afin d’arrêter précocement cette étude en cas de supériorité significative de l’un des deux bras de traitement .