Approche intégrative du VYXEOS® : du flacon au patient

Approche intégrative du VYXEOS® : du flacon au
patient

INTRODUCTION

La Leucémie Aigüe Myéloïde (LAM), est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération de cellules myéloïdes immatures présentant une différenciation variable. Les LAM représentent un groupe de maladies biologiques hétérogènes impliquant le plus souvent la moelle osseuse et le sang périphérique. Elles peuvent toutefois se manifester dans les tissus extra-médullaires(1). Les LAM ont une évolution clinique agressive et le taux de survie globale à 5ans est de 25%(2). Bien que l’étiologie de certaines de ces LAM soit inconnue, de nombreux facteurs de risque existent et sont décrits, avec entre autres, l’âge avancé, l’exposition aux produits chimiques mais aussi à certains agents antinéoplasiques(1)(2). Aujourd’hui et ce, depuis plusieurs décennies, la Cytarabine est un des deux piliers dans le traitement de la LAM en association avec des Anthracyclines selon un schéma « 7+3 » lors de la cure d’induction et le plus souvent en monothérapie durant les cures de consolidation(3). Selon les schémas de traitement et les protocoles, la Cytarabine peut être prescrite à dose dite standard (DS = 100 à 200 mg/m2 /j pendant 7 jours consécutifs) pour la cure d’induction, età dose intermédiaire (DI = 1 à 1,5 g/m2 /12H pendant 3 jours), ou encore à haute dose (DH = 2 à 3 g/m2 /12H pendant 3 jours) pour les cures de consolidation(4). La Cytarabine et les Anthracyclines se présentent sous forme de solutions et sont administrées par voie intra-veineuse (IV). Leur activité n’est pas ciblée, par conséquent, celle-ci peut s’accompagner d’ effets secondaires généraux comme des pancytopénies ou encore des toxicités cardiaques décrites pour les Anthracyclines (5). Ces toxicités pouvant conduire parfois jusqu’au décès toxique du patient, d’où l’intérêt des recherches qui ont conduit à une nouvelle formulation : le Vyxeos®. En effet, en août 2017, la Food and Drug Administration (FDA), a approuvé le Vyxeos® (Jazz Pharmaceutical),une formulation liposomalecaractérisée par une co-encapsulation de Daunorubicine et Cytarabine (44mg/100 mg, respectivement) avec un ratio molaire fixe de 5 : 1), indiquée dans le traitement des patients adultes présentant une LAM nouvellement diagnostiquée, secondaire à un traitement (LAM-t) ouavec des anomalies associées aux myélodysplasies (LAM-MRC)(6). Le Vyxeos® a obtenu une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte en France en juillet 2018, puis l’AMM pour cette même indication en août 2018.(7).Elle a obtenu un service médical rendu (SMR) important justifiant 19 une prise en charge par la solidarité nationale dans son indication, mais une amélioration du service médical (ASMR) de IV, dite mineure(8). Avec cette nouvelle formulation, le laboratoire offre à la Cytarabine et la Daumorubicine de nouvelles caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (9)(10) , avec des résultats d’étude de phase II promettants (11). Au sein de l’APHM, dans le service d’hématologie du Pr Costello, 9 patients ont bénéficié d’un traitement par cette molécule. C’est dans ce contexte que nous avons voulu réaliser une étude intégrative du Vyxeos®. En effet, dans ce manuscrit, nous aborderons dans une première partie les Leucémies Aigues myéloïdes (LAM) ainsi que leur prise en charge. Puis, un point sera fait sur la forme vectorielle et les bénéfices attendus en oncologie, nous permettant de mieux appréhender l’intérêt ainsi que le devenir du Vyxeos®. Pour finir une partie recherche sur le Vyxeos® vous sera présentée associant un versant pharmacocinétique, clinique et physico-chimique avec une étude de la stabilité de la molécule, ainsi qu’une étude d’incompatibilité dite en Y. 

Facteurs pronostics et traitement 

A Facteurs pronostics : Il existe des facteurs pronostics associés à une mortalité accrue avant qu’une réponse au traitement soit appréciable, comme l’âge, le score OMS (16), les données cytogénétiques et moléculaires…). Certaines caractéristiques cytogénétiques influencent le pronostic dont la majorité sont décrite dans le EuropeanLeukemiaNet (ELN 2017). (17). Pour faire suite à ce bref descriptif de la LAM, nous allons maintenant nous intéresser à la prise en charge et aux traitements de celle-ci. B Traitement : 

La Cytarabine

Pharmacodynamie 

La Cytarabine, aussi appelée cytosine arabinoside (Ara-C), fait partie de la famille des analogues nucléosidiques. En effet, c’est un analogue structural de la déoxycytidine. Elle intègre la famille des antimétabolites en inhibant la synthèse de l’acide désoxyribonucléique au niveau de la phase S du cycle cellulaire(18). La cytotoxicité de la Cytarabine est dépendante de son métabolite actif, l’arabinofuranosylcytosine triphosphate (Ara-CTP), qui, incorporé à l’ADN en bloque sa synthèse(19). Cette incorporation provoque au sein de l’ADN des anomalies structurales qui entrainent des perturbations du métabolisme cellulaire et altèrent sa reproduction. Figure 1 : Structure chimique de la Cytarabine

Les données de pharmacocinétique 

La cytarabine est désaminée et transformée en arabinofuranosyl uracile (Ara-U), son métabolite inactif, dans le foie et le rein. Après une administration intraveineuse (IV), une majorité de la dose (90%) est éliminée sous forme de métabolite désaminé inactif. La métabolisation de la Cytarabine est rapide. En effet, suite à l’administration unique d’une dose élevée de celle-ci, les concentrations sanguines chutent jusqu’à des taux non mesurables chez les patients en 15 min environ. Le temps de demi-vie du médicament est de 10 min. 

Les effets indésirables

 La Cytarabine entraine différents types d’effets indésirables, comme des infections virales, bactérienne ou fongique, suite à son effet myelosuppresseur. Son administration entraine des affections hématologiques et du système lymphatique par son mécanisme d’action. Elle entraine aussi des infections respiratoires, et gastro-instestinales(19). 

Les enzymes du métabolisme

 Au sein de l’équipe de recherche dans laquelle je réalise mon doctorant, une des thématiques majeure, est l’étude des enzymes du métabolisme des analogues nucléosidiques, dont la Cytidine déaminase (CDA) fait partie. La CDA est une enzyme ubiquitaire qui a pour rôle physiologique de catalyser l’hydrolyse irréversible de la cytidine et déoxycytidine en uridine et déoxyuridine respectivement, lorsqu’elles sont sous forme libre de mononucléotides ou de nucléosides (21). La CDA est l’enzyme clé du métabolisme des antimétabolites intégrant la Cytarabine(22)(23). Elle est codée par un gène soumis à un haut polymorphisme génétique. On observe alors trois phénotypes de patients : -les Poor-Metabolizer, PM, avec une activité de la CDA réduite -les Extensive Metabolizer, EM, avec une activité dite normale de la CDA -les Ultra-Métabolizer, UM, avec une forte activité de la CDA. Une étude rétrospective, monocentrique a été réalisée par notre équipe de recherche, sur des patients traités pour une LAM par de la Cytarabine, au sein du service d’hématologie de la Conception du Pr. Costello. Nous avons pu identifier grâce à une courbe de ROC (Receiver Operating Characteristic), une valeur seuil de l’activité de la CDA(24). En effet, en hématologie, la valeur de 2 UI/mg de protéine, est la limite en dessous de laquelle, le patient est considéré comme PM, avec un risque de survenue de toxicité plus importante que les patients ayant une activité de la CDA ≥ 2UI/mg de protéine(24).Cette survenue de 26 toxicitéspourrait s’expliquer par une surexposition plasmatique à la Cytarabine chez ces patients PM, par défaut de métabolisation de la Cytarabine. Inversement, les patents UM, pourraient être sous-exposés à la Cytarabine et donc la rendre inefficace. Ces hypothèses sont en cours d’étude et font l’objet d’un AORC au sein de l’APHM (référence 2017-A000070- 53). 

Les anthracyclines

 Les anthracyclines agissent en s’intercalant au niveau des bases azotés de l’ADN et inhibent l’activité de la topoisomérase de type II. La grande majorité des anthracyclines produisent des radicaux libres oxygénés responsable de leur toxicité. En effet, elles sont cardio-toxiques avec un effet dose dépendante et cumulative, ce qui peut donc être un obstacle à leur utilisation. Cette cardiotoxicité peut apparaitre de manière aigüe, après la première administration. Plus généralement, elle apparait dans l’année qui suit l’instauration du traitement, avec une insuffisance cardiaque chronique le plus souvent, voire plus tardivement des défaillances cardiaques congestives et/ou troubles du rythme cardiaque(25). Pour prévenir ce risque, la mesure de la Fraction d’Ejection du Ventricule Gauche (FEVG), ainsi qu’un ECG avant chaque cure à la recherche d’une modification transitoire témoin d’une toxicité aigüe, sont réalisés. Parmi elles, l’Idarubicine et la Daunorubicine disposent d’une AMM dans le traitement d’induction intensive des LAM. 

 Le schéma « 7+3 »

 Depuis plus de 40ans le protocole « 7+3 » reste le protocolestandard internationalde première ligne de prise en charge de la LAM(26). Ce traitement d’induction reste encore en vigueur pour la majorité des chimiothérapies d’induction de LAM dans le monde. Cet acronyme désigne la durée de temps pendant laquelle les deux molécules vont être utilisées. La Cytarabine va être administrée pendant 7 jours en perfusion IV continue de 24h à 200 mg/m2 . Associée à celle-ci, une anthracycline de type Daunorubicine ou Idarubicine sera administrée pendant les 3 premiers jours. La Daunorubicine s’administre par voie IV à la dose de 90mg/m 2 /jr pendant 3 jours, et l’Idarubicine s’administre par voie IV à 12mg/m2 /jr pendant 3 jours consécutifs(27).Après la cure d’induction la rémission complète (RC) est observée chez 60-80% des patients jeunes et chez 45-65% des patients âgés (17). Cette cure d’induction peut être suivie par 1 à 3 cures de consolidation avec une administration de Cytarabine, à la dose de 1 à 3 g/m2 /12H au J1, J3 et J5, ou bien une greffe de cellules souches 27 hématopoïétiques dépendamment de l’âge du patient, du risque lié à sa maladie ainsi que de l’existence de donneurs compatibles (28) Même si le schéma 7+3 est un standard dans le traitement de la LAM, des essais cliniques sont en cours afin d’identifier de nouvelles combinaisons ou stratégies thérapeutiques bénéficiant au patient (29). Pour les patients non éligibles à une chimiothérapie intensive, les traitements recommandés sont l’Azacytidine (Vidaza®) et la Décitabine (Dacogen®) ou encore la Cytarabine à faible dose en administration sous-cutanée (SC). Ces molécules pourront être utilisées jusqu’à progression de la maladie, ainsi que des soins de support, comme notamment l’hydroxyurée. Depuis 2018, le Vyxeos® a obtenu une AMM Européenne dans le traitement des LAM, avec des indications plus ciblées. Cette nouvelle spécialité est une nouvelle forme associant la Cytarabine et la Daunorubicine sous forme de liposome.Le Vyxeos® tient son originalitédeparsa formulation liposomale, raison pour laquelle avant de vous en détailler plus précisément les caractéristiques je vais brièvement définir/introduire la notion de « liposome ». L’utilisation de bon nombre de principes actifs (PA) est dépendante de leurs caractéristiques physicochimiques, comme leur lipo/hydrophilie ou encore leurs poids moléculaires, qui peut être un obstacle pour le passage de certaines barrières biologiques dont la barrière hématoencéphalique. Il est alors difficile voire impossible pour la PA d’atteindre son site d’action depuis son site d’administration. D’autres PA peuvent être confrontés à des barrières enzymatiques, à de pH acides ou basiques entrainant une dégradation et/ou une métabolisation rapide, ou encore des toxicités majeures en limitant leur utilisation en thérapeutique. Pour pallieràces phénomènes, le développement de nanotechnologies s’est considérablement accru ces dernières années. Appliquées aux médicaments, on parle alors de nanomédicament, le préfixe définissant une taille de l’ordre du nanomètre (nm), étant la caractéristique majeure et commune aux vecteurs. Les nanomédicaments combinent un nanovecteur et un médicament. Les nanovecteurs sont des molécules qui peuvent être de différentes natures : liposomes, nanoparticules polymères, cubosomes…(30) Ils sont appelés ainsi car leurs structures sont nanométriques. Cette structure confère au vecteur des propriétés particulières permettant le transport des molécules actives ainsi que leurs libérations au niveau de tissu et/ou cellule cible. On parle de nanomédecine lorsque les nanotechnologies sont appliquées au domaine 28 médical. En médecine le développement des nanovecteurs est en plein essor, en particulier en oncologie, infectiologie et cardiologie. 

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