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Régulation immunitaire, angiogenèse et homéostasie tissulaire au cours des vascularites des gros vaisseaux
Généralités sur la réponse immunitaire physiologique
La réponse immunitaire a pour objectif de défendre l’organisme contre tout pathogène (bactéries, virus, parasites ou champignons..) et/ou tout signal de danger défini comme un élément de « non-soi ». De ce fait, une réponse immunitaire adaptée et efficace repose sur quatre principes fondamentaux : -une reconnaissance rapide et efficace des signaux de danger -un contrôle rapide de l’infection -un système de régulation efficace -la mise en place d’une réponse immunitaire mémoire (pour une réponse plus rapide et plus efficace en cas de réinfection par le même pathogène). Une réponse immune efficace repose sur une réponse innée, d’installation très rapide mais non spécifique, puis sur une réponse adaptative, de mise en place plus lente, mais spécifique du pathogène rencontré et très efficace. La réponse adaptative permet la mise en place d’une réponse mémoire lymphocytaire B et T. Figure n°1 : Principales étapes et différents acteurs d’une réponse immunitaire adaptée.
1a-Réponse immune innée :
La première ligne de défense de l’organisme contre tous signaux de danger (infection par exemple) est assurée par une « réponse innée » adaptée. La réponse innée est assurée par : 1/ des barrières épithéliales « armées » représentant des barrières physiques contre les microorganismes et des barrières chimiques du fait de la sécrétion de peptides antimicrobiens
2/ les leucocytes, véritables « patrouilleurs » de l’organisme, composés principalement des macrophages, cellules dendritiques, polynucléaires neutrophiles (PNN) et Natural Killer (NK) et ayant comme principales fonctions : – la reconnaissance des signaux de danger via des récepteurs non spécifiques d’un antigène donné et peu diversifiés. Ces récepteurs regroupent (figure 2): les Toll Like Receptors (TLR) extra et intracellulaires reconnaissant différents types de composants bactériens ou viraux, les « sensors » cytoplasmiques comme la famille des NOD-like receptors (NLR) reconnaissant les peptidoglycanes ou la flagelline bactériens ou les RIG-like receptors (RLR) reconnaissant l’ARN viral les récepteurs membranaires de la famille des lectines reconnaissant les glycanes d’origine fongique. – leur activation après reconnaissance du signal danger menant à (figure 3): * la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, notamment d’IL-1β, IL-6, TNFα, IFN de type 1 ayant une action antivirale majeure, et de chémokines (IL-8, CCL-2, CCL-3..) permettant le recrutement leucocytaire sur le site infecté. * l’expression de molécules de co-stimulation (CD80-86) 10 * la phagocytose et la destruction des micro-organismes par les PNN et macrophages via la production de radicaux libres (ROS, iNOS) et d’enzymes protéolytiques – l’initiation d’une réponse adaptative via la présentation des antigènes microbiens aux lymphocytes B et T par les cellules présentatrices de l’antigène (cellules dendritiques notamment).
3/ des molécules solubles préformées (anticorps naturels, protéines du complément, collectines, prentaxines) reconnaissant les pathogènes et ayant deux principaux rôles : – faciliter l’« opsonisation » des pathogènes par les cellules phagocytaires : une fois complexées aux pathogènes, ces molécules se fixent sur leurs récepteurs spécifiques au niveau des cellules phagocytaires, facilitant ainsi la destruction du pathogène. – permettre la destruction directe du microorganisme, via par exemple l’activation du complément induisant la formation d’un complexe d’attaque membranaire aboutissant à la destruction directe du pathogène. Figure n°2 : Différents récepteurs extra et intracellulaires permettant la reconnaissance des signaux de danger 11 Figure n° 3 : Cibles reconnues par les différents récepteurs des signaux de danger, leurs principales voies de signalisation intracellulaire et leurs principaux effets.
La réponse adaptative
Associée à la réponse innée, il existe une réponse immune « adaptative » permettant d’améliorer l’efficacité de la réponse innée anti-infectieuse et anti-tumorale, et de mettre en place une réponse mémoire efficace (en cas notamment de réinfection par un pathogène déjà connu). Cette réponse est assurée par les lymphocytes B et T, et est caractérisée par : (i) son temps plus long de mise en place, (ii) sa spécificité aux différents pathogènes rencontrés lui permettant ainsi d’être optimale, et (iii) par conséquent sa grande diversité liée à la multitude de pathogènes potentiels. Pour assurer la réponse adaptative, les lymphocytes, contrairement aux cellules de l’immunité innée, sont caractérisés par l’expression à leur surface d’un récepteur spécifique d’un antigène donné. Dès lors, la réponse adaptative est basée sur : 1/ la reconnaissance spécifique de l’antigène 2/ l’activation lymphocytaire 3/ la coopération entre les lymphocytes B et T CD4+ et les lymphocytes T CD4+ et CD8+, afin de mettre en place une réponse optimale 4/ la prolifération et différenciation lymphocytaire B et T 5/ et in fine la réalisation des fonctions effectrices des lymphocytes B (sécrétion d’anticorps de haute affinité dirigés contre l’antigène), des T CD4+ (sécrétion de cytokines régulant la réponse immunitaire) et des T CD8+ (cytotoxicité aboutissant à la destruction des cellules infectées ou tumorales). Les principales fonctions effectrices des lymphocytes B, T CD4+ et CD8+ sont résumées dans la figure 4. 13 Figure n°4 : Principaux types et fonctions des lymphocytes. Les principales étapes de la réponse lymphocytaire sont détaillées ci-dessous.
Reconnaissance de l’antigène et activation lymphocytaire
La réponse adaptative est initiée au niveau du ganglion afférent par la réponse innée. Les cellules présentatrices de l’antigène (CPA), notamment les cellules dendritiques, une fois le pathogène reconnu, présentent le peptide aux lymphocytes T CD4+ spécifiques de ce peptide via les interactions entre le TCR du lymphocyte T et le complexe Ag-molécule de complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) II présent à la surface de la CPA. La reconnaissance de l’antigène par le TCR (signal 1) n’est efficace que si elle s’accompagne en parallèle d’une interaction entre les différentes molécules de co-stimulation présentes à la fois sur le lymphocyte T et sur la CPA (signal 2). L’association de ces différents signaux de stimulation aboutit à l’activation du lymphocyte T CD4+ (entraînant une surexpression des molécules de co-stimulation et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires), la différenciation lymphocytaire et l’expansion clonale du lymphocyte T activé. Une fois activé, le lymphocyte T acquiert l’expression de CXCR5 (ligand de CXCL13 sécrété par les cellules dendritiques folliculaires en zone B) et perd celle de CCR7 (ligand de CCL19 et CCL21 sécrétés par les cellules stromales en zone T), permettant sa migration dans la zone B-T et ainsi la coopération B/T (Figure 5). L’activation du lymphocyte B se fait grâce à la reconnaissance par le BCR (B-cell receptor) de l’antigène dans sa conformation « native », qui peut être aussi fixé par le complément C3d se liant alors à son propre récepteur le CD21 (=CR2) situé à la surface du lymphocyte B, ou qui peut directement être reconnu par un récepteur TLR. L’ensemble de ces signaux synergiques permet d’aboutir à la prolifération et la différenciation lymphocytaire B.
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