Synthèse de composés polyspiranniques par oxydation phénolique

Le projet principal des travaux effectués au cours de cette thèse a visé la synthèse de composés spiro-cycliques par réactions en « un pot » induites par les réactifs à l’iode (III) hypervalent. Ces réactifs, présentant des structures variées, sont de plus en plus appréciés en synthèse organique. La réactivité de ces composés varie avec leur nature : pour notre part, concernant les oxydations phénoliques, nous nous sommes intéressés aux composés de type [bis(acyloxy)iodo]benzène, en particulier au PIDA [phényliodonium (III) diacétate] et au PIFA [phényliodonium (III) bis(trifluoroacétate)] .

Ces réactifs présentent différents atouts incontestables : en plus d’être respectueux de l’environnement (après réaction, le PIFA ne libère que de l’iodobenzène et de l’acide trifluoroacétique – TFA), ils rendent possible la réalisation de plusieurs réactions concomitantes dans des conditions de réactions douces. Dans le cas du PIFA par exemple, il est envisageable d’effectuer, en plus de l’oxydation phénolique recherchée, différents types de déprotection (en milieu oxydant pour le dithiane ou en milieu acide, par l’intermédiaire du TFA libéré, pour les groupements silylés notamment) : le PIFA présente donc une double réactivité oxydant/acide pouvant se révéler fort utile.

Notre étude s’est ici concentrée au niveau des réactions de spiro-annélation oxydante  : lors de l’oxydation phénolique par les réactifs à l’iode hypervalent, le cation phénoxonium 1 formé peut être piégé, éventuellement de façon intramoléculaire, par différentes entités, notamment des hétéroatomes N, O hybridés sp². Dans ce cas particulier, le cation phénoxonium 1, après avoir été piégé, entraîne la formation d’une nouvelle espèce électrophile 2 pouvant être elle-même piégée intra ou intermoléculairement lors de différentes réactions en cascades, jusqu’à aboutir à une espèce stable de type 3, présentant une structure spirannique complexe.

Afin d’établir cette étude concernant le piégeage intramoléculaire de l’espèce électrophile 1 par des hétéroatomes hybridés sp² , nous nous sommes appuyés sur la synthèse de composés naturels  :
– le piégeage par un oxygène d’une fonction cétone a été étudié à travers la synthèse des aculéatines naturelles  et de certains analogues ;
– l’étude du piégeage par un oxygène d’une fonction lactame s’est appuyée sur une tentative de synthèse de la spiroleucettadine ;
– enfin, une première approche vers la synthèse d’un analogue des TAN nous a permis d’obtenir quelques résultats préliminaires concernant le piégeage du cation phénoxonium par un azote hybridé sp².

Parallèlement à cette étude de piégeage de cation phénoxonium, nous nous sommes focalisés sur la synthèse énantiosélective des aculéatines naturelles, pour lesquelles nous avons développé une nouvelle voie de synthèse diastéréodivergente.

Dans le but de réaliser une étude de relations structure-activité, un certain nombre d’analogues racémiques ont également été synthétisés. Finalement, les aculéatines, produits naturels isolés pour leurs propriétés antipaludiques, ont principalement été testées, tout comme leurs analogues, en tant qu’agent antiparasitaire (paludisme et toxoplasmose).

Enfin, concernant les aculéatines, une approche vers la synthèse de l’aculéatine C naturelle  a été développée : le PIFA, grâce à sa double réactivité évoquée précédemment, rend possible l’activation de plusieurs fonctions (oxydation du phénol, oxydation et déprotection du dithiane ainsi que déprotections d’une fonction phénol et d’une fonction alcool secondaire en milieu acide) pour aboutir à la structure tricyclique attendue.

Les plastes sont des organites limités par deux membranes, présents dans les cellules eucaryotes végétales (algues et plantes supérieures). Les plastes les plus connus sont les chloroplastes, intervenant dans la photosynthèse grâce aux complexes photosynthétiques associés aux chlorophylles insérés dans les membranes de thylakoïdes. Les membranes plastidiales ont une composition lipidique unique, en particulier une richesse en galactolipides, qui les différencie des autres membranes biologiques, entre autres, animales. Il y a dix ans, un plaste vestigial non photosynthétique, l’apicoplaste, a pu être mis en évidence chez les Apicomplexes, organismes unicellulaires parasites des métazoaires et possédant une combinaison caractéristique d’organelles, appelée complexe apical. Il existe différentes espèces d’Apicomplexes parmi lesquelles on peut citer Babesia canis (agent de la piroplasmose), Plasmodium falciparum (un des agents du paludisme) et Toxoplasma gondii (agent de la toxoplasmose).

Compte tenu de la présence de plastes dans les cellules de ces différents organismes et de l’importance des galactolipides pour assurer les fonctions vitales de l’ensemble des plastes analysés à ce jour, les molécules synthétisées lors des travaux présentés dans ce mémoire, aculéatines et analogues, qui partagent certaines propriétés structurales avec les galactolipides, ont été biologiquement testées en tant qu’antipaludiques, antitoxoplasmiques et herbicides.

Le paludisme (du latin palus, paludis, marais), ou malaria (de l’italien mal aria, mauvais air), est la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde. Avec plus de 300 millions de personnes contaminées et plus de 2 millions de morts par an, c’est la première cause de mortalité des enfants de moins de 5 ans en Afrique (un enfant africain meurt toutes les 30 s de cette maladie). Actuellement 40 % de la population mondiale , soit environ 3 milliards de personnes, vit dans des zones à risques (zones endémiques : Afrique, Asie du Sud-Est et Amérique latine). En plus des conséquences humaines, le paludisme est une charge financière lourde pour ces pays en voie de développement (coût des traitements, perte de production, mortalité précoce…).

Tous les pays d’Europe, non endémiques, connaissent un paludisme dit d’importation. En France, le paludisme n’est plus endémique depuis 1960, bien que quelques cas aient encore été recensés en Corse en 1970. Depuis, les cas observés, environ 5000 par an, sont contractés lors de voyage en zones impaludées, la majorité des cas survenant chez des personnes n’ayant pas suivi de prophylaxie. La mortalité est de l’ordre de 1 % à cause du neuropaludisme. Bien que restant rares, il faut également citer ici les cas de paludisme contracté chez des personnes vivant à proximité des aéroports.