Etudes clinique paraclinique et génétique des Ataxies Spinocérébelleuses Dominantes

Les ataxies spinocérébelleuses (SpinoCerebellar Ataxias [SCA]) sont un groupe de maladies neurologiques évolutives rares, cliniquement et génétiquement très hétérogènes , caractérisées par l’association d’un syndrome cérébelleux et d’un syndrome pyramidal et, éventuellement, d’une atteinte du système nerveux périphérique. Les ataxies atteignent préférentiellement les adultes âgés de 25 à 50 ans. Cependant, un début dès l’enfance ou au contraire plus tardif, après l’âge de 60 ans, est possible. L’affection touche aussi bien les femmes que les hommes. L’atteinte cérébelleuse peut être pure ou s’associer à une ophtalmoplégie, une atrophie optique, une dystrophie maculaire, des signes extrapyramidaux, des mouvements anormaux, une polyneuropathie, une amyotrophie, une épilepsie, une atteinte cognitive et/ou un retard mental. L’imagerie cérébrale montre la présence d’une atrophie cérébelleuse, souvent exclusivement vermienne, et/ou d’une atteinte du tronc cérébral, mais l’atrophie peut être discrète et interprétée comme normale au début de la maladie. Une atteinte supratentorielle peut également être associée. Le diagnostic est fondé sur l’atteinte clinique et l’interprétation de l’arbre généalogique, l’âge de début et les signes associés. La SCA3 est la forme de l’ataxie dominante la plus fréquente, suivie par la SCA2 et la SCA6 . La SCA2 est la forme la plus commune en Espagne avec 33%, et la deuxième forme la plus fréquente en Italie avec 45% . En France la SCA1 représente environ 8 % des cas, la SCA2, 10 %, et la SCA3, 20 %. La maladie est plus fréquente dans certaines régions du globe, par exemple sur l’île de Flores aux Açores où la prévalence est de 1 sur 140 pour la SCA3 . La SCA2 est la forme la plus rapportée dans plusieurs études réalisées au Mali, au Rwanda, en Gambie et en Egypte . La prévalence des SCA varie de 1,5 à 3 pour 100 000 habitants. La prévalence globale des autres formes peut s’avérer très variable d’une population à l’autre, et dépend principalement d’un effet fondateur. Au Mali une étude antérieure sur sept familles souffrant de SCA rapportait une prédominance de SCA2 avec 43,75% . En Afrique du Sud, c’est plutôt la SCA1 qui est la plus fréquente avec 40,7%, la SCA2 (13%) occupant la troisième place. Il n’existe pas encore de traitement susceptible d’enrayer la dégénérescence des cellules nerveuses, responsable de la maladie; les traitements actuels restant symptomatiques  .

Définition
Les ataxies spinocerebelleuses constituent un groupe de maladies neurodégéneratives très hétérogènes tant du point de vue clinique que génétique, d’évolution lente et progressive et dont l’issue est souvent fatale. Elles se caractérisent par un syndrome cérébelleux qui se traduit notamment par des troubles de la marche et de l’équilibre. Ces troubles sont la conséquence de la dégénérescence du cervelet et plus ou moins de ses afférences et efférences. Souvent, les individus n’ont pas conscience d’être porteurs de la mutation responsable jusqu’à ce qu’ils aient des enfants qui commencent à montrer des signes cliniques de la maladie. De nombreuses formes d’ataxie spinocérébelleuses restent peu connues, et des études sont en cours afin de mieux les caractériser .

Epidémiologie
La SCA3 est la plus fréquente dans la plupart des populations, la prévalence des autres formes peut s’avérer très variable d’une population à l’autre, et dépend principalement d’un effet fondateur , En France, la SCA1 représente environ 8 % des cas, la SCA2, 10 %, et la SCA3, 20 %. La SCA2 est la forme la plus commune en Espagne avec 33%, et la deuxième forme la plus fréquente en Italie avec 45% . La maladie est plus fréquente dans certaines régions du globe, par exemple sur l’île de Flores aux Açores où la prévalence est de 1 sur 140 pour la SCA3 . La SCA2 est la forme la plus rapportée dans plusieurs études réalisées au Mali, au Rwanda, en Gambie et en Egypte . La prévalence des SCA varie de 1,5 à 3 pour 100 000 habitants. La prévalence globale des autres formes peut s’avérer très variable d’une population à l’autre, et dépend principalement d’un effet fondateur. Au Mali une étude antérieure sur sept familles souffrant de SCA rapportait une prédominance de SCA2 avec 43,75% . En Afrique du Sud, c’est plutôt la SCA1 qui est la plus fréquente avec 40,7%, la SCA2 (13%) occupant la troisième place. Il n’existe pas encore de traitement susceptible d’enrayer la dégénérescence des cellules nerveuses, responsable de la maladie; les traitements actuels restant symptomatiques  .

Les modifications génétiques pathologiques identifiées pour les SCAs se divisent en 3 sous-groupes :
– Les maladies à polyglutamine, causées par des répétitions d’expansions CAG à polyglutamine (SCA1, 2, 3, 6, 7, 17, et l’atrophie dentato-rubro-pallidoluysienne [DRPLA]), qui sont les plus fréquentes:
– Les maladies à expansions de triplet, situées en dehors de la région codante des gènes (SCA8, 10, 12, 31, 36) ;
– Les maladies causées par des mutations conventionnelles ou des réarrangements (SCA5, 11, 13, 14,15/16, 19/22, 20, 23, 26, 27, 28, 35), des mutations conventionnelles dans les gènes, soit des mutations par « expansions de trinucleotides » : il s’agit de la variation du nombre de répétitions d’une séquence ADN de trois nucléotides « CAG » répétée n fois, codant pour une expansion de polyglutamines lorsqu’elles sont présentes dans des régions codantes de l’ADN .

Les ACAD se manifestent de façon très variable d’un malade à un autre, y compris dans une même famille. Des gènes différents peuvent être en cause suivant les cas. Autrement dit, ces ataxies constituent un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. Elles évoluent progressivement sur plusieurs décennies ; cependant, les signes peuvent rester stables pendant plusieurs années. Ces ACAD se caractérisent le plus souvent par une atteinte progressive de la démarche, de la posture et des extrémités (gêne pour écrire, mouvements non coordonnés), de l’articulation des mots (dysarthrie) et/ou par des troubles oculomoteurs, comme la diplopie (vision double) ou le nystagmus (mouvement d’oscillation involontaire et saccadé du globe oculaire).autosomique : non lié à un chromosome sexuel. Avant l’apport des recherches en génétique, les ataxies cérébelleuses dominantes étaient appelées selon leurs signes cliniques ou les lésions observées: ataxie de Pierre-Marie (ou hérédo-ataxie cérébelleuse de Pierre-Marie), atrophie olivopontocérébelleuse (AOPC) de type Menzel, atrophie corticale pure de Holmes ou maladie de Machado-Joseph .

Rappel anatomophysiologique

Le cervelet 

Fonctions générales
Le cervelet est un centre nerveux régulateur de la fonction motrice, au sens large (mouvement, posture, équilibre). Il reçoit des informations de tous les segments du névraxe (moelle épinière, tronc cérébral, cerveau). Il traite ces informations pour donner, aux programmes moteurs du mouvement, une organisation chronologique et somatotopique (organisation temporo-spatiale). Il assure ainsi la régulation : Des activités musculaires du mouvement volontaire global, des activités musculaires toniques de la posture, des activités musculaires réflexes du maintien de l’équilibre .

Situation du cervelet
Il est placé dans la fosse crânienne postérieure ou fosse cérébelleuse de la boite crânienne. Il est disposé sous une forte toile fibreuse dépendant de la dure-mère et appelée la tente du cervelet. Pour lui-même il est recouvert par les 3 méninges classiques. Il est entouré par l’espace sous-arachnoïdien contenant le liquide céphalo-rachidien. Autour du cervelet, cet espace constitue des cavités plus vastes appelées citernes. Dans cet espace étroit et rigide, les pathologies expansives (vasculaires, infectieuses et surtout, tumorales), ont un retentissement rapide sur le tronc cérébral.

Développement et subdivision fonctionnelle (Phylogenèse)
Au cours de l’évolution des lignées animales on distingue l’apparition successive de 3 parties différentes au niveau du cervelet : archéocérébellum, paléocérébellum et néocérébellum.

– Archéocerebellum: Ce cervelet fait son apparition pour la première fois chez les poissons. L’archéocerebellum est formé d’un nodule médian accompagné de deux parties latérales appelées flocculus. L’ensemble constitue le lobe flocculonodulaire. Fonctionnellement il est en rapport avec les voies nerveuses de l’équilibration. Il est aussi présent et fonctionnel chez l’homme .

– Le paléocerebellum. Il se superpose progressivement au précédent chez les amphibiens, les reptiles et les oiseaux. Il comprend surtout la partie axiale du cervelet appelé vermis. Fonctionnellement le paléocerebellum est en connexion avec la moelle épinière et le tronc cérébral. Il participe aux régulations des activités musculaires de la posture (statique et dynamique), par adaptation du tonus musculaire. Il est aussi présent et actif chez l’homme .

– Le néocerebellum. Il se superpose progressivement aux précédents (qui sont conservés et fonctionnels) chez les mammifères. Il est spécialement volumineux chez les primates et surtout chez l’homme.

Il est constitué par les hémisphères cérébelleux. Au plan fonctionnel, il assure la régulation des activités musculaires du mouvement volontaire global.