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Le noyau thiazole est une des structures que l’on rencontre dans une grande variété d’hétérocycles synthétisés à large spectre d’activité biologique (antimalaria, antifongique, antibactérien…). Aussi ce noyau ne cesse de susciter jusqu’à nos jours l’intérêt des chercheurs depuis son obtention par la synthèse de Hantzsch. Le dérivé tel que la N-arylthiazolinethione nous délivre de plus en plus de secrets, de la chiralité à la fonctionnalisation de la molécule.
Le cycle thiazolique constitue une partie importante de la chimie des hétérocycles. Sa structure est présente au sein de différentes molécules bioactives dans des domaines thérapeutiques variés . Ses dérivés trouvent de nombreuses applications aussi bien sur le plan pharmaceutique, biologique et industriel.
La synthèse des thiazoles à partir des carbonyles α-halogénés et ses dérivésSynthèse de Hantzsch
Il existe plusieurs types de synthèses pour la préparation des composés thiazoliques, la plus ancienne est celle de Hantzsch qui consiste à préparer ces composés et leurs dérivés à partir des composés carbonylés α-halogénés et des composés analogues. Cette cyclisation des composés carbonylés α-halogénés peut se faire avec une grande variété de réactifs : les thioamides, les thiourées mono ou disubstituées, les sels et les esters des acides monothiocarbamiques, ce qui conduit à des thiazoles substitués.
Réaction avec les thioamides
Réaction du cholroacétaldéhyde
Le thiazole peut être obtenu par la condensation du la chloroacétaldéhyde et de la thioamide selon la réaction suivante .
Pour éviter ce problème la thioformamide est mieux préparée in-situ dans le milieu réactionnel à partir du pentasulfure de phosphore et de la formamide à la température ambiante dans le dioxane .
Avec les arylthioamides excepté les nitrothiobenzamides, les rendements sont généralement élevés par rapport aux alkylthioamides ; cela est dû à la stabilité des arylthioamides dans les milieux acides , dans le cas ou R1 = Ph le rendement de la réaction varie entre 70 et 82%, dans ce cas la cyclisation se fait au reflux dans l’alcool absolu pendant plusieurs heures en présence de l’acétate de sodium et de quelques gouttes de piperidine.
Synthèse des thiazoles substitués en position 5
La cyclisation des α-halogénoaldéhydes avec la thioformamide donne les produits 5- alkyle ou 5-arylethiazoles (R1 = H, R2 = alkyle ou aryle) .
Le thioformamide est préparé in-situ à 25 C° comme il est décrit dans le Schéma I.4, en présence du carbonate de magnésium . Le mélange est ensuite chauffé dans un bain marie. Quand la température atteint 70 °C, l’α-halogénoaldéhyde est ajouté en petite quantité. Après l’ajout de l’α-halogénoaldéhyde, le mélange est chauffé pendant 2 heures à 100 °C. Le thiazole est récupéré par la technique de distillation par entrainement à la vapeur. Les α-bromoaldéhydes donnent de bons résultats par rapport aux α-chloroaldéhydes.
Réaction des α-halogénocétones et leurs dérivés
a) Condensation avec la thioformamide:
L’unique méthode qui donne directement des dérivés du thiazole non substitué en position 2, consiste à condenser les α-halogénocétones avec la thioformamide. Dans ces conditions les α-bromocétones réagissent mieux que les α-chlorocétones et donnent des rendements meilleurs. La cyclisation se fait par l’addition de cétones dissoutes dans le dioxane en petites quantités à la thioformamide formée in-situ à une température inférieure à 40 °C. La température ne doit pas dépasser 70 °C durant l’addition. Ensuite, le mélange réactionnel est maintenu à 100°C pendant plusieurs heures .
Initialement le 4-méthylthiazole est obtenue à partir de la choloroacétone avec un faible rendement (inférieur à 40%). Par la suite Kurkjy et Brown ont pu améliorer le rendement en utilisant la bromoacétone dans le dioxane comme solvant (le rendement croit jusqu’à 73%), par contre dans le benzène le rendement n’est que de 39% .
La méthode de Kurkjy et Brown a été étendu par la suite à la prépararation des 4- alkylthiazoles par Metzger et Carrega , le rendement est de 75 à 90%. Les arylethiazoles sont obtenus à partir du bromure de phénacyle et ses dérivés substitués selon la même méthode avec un rendement qui varie entre 40 à 87% .
b) Condensation avec les thioamides supérieures :
La réaction de la thioamide avec les composés α-halogénocarbonyles à été largement appliquée pour la préparation de thiazoles avec des groupements alkyles, ou aryles aux trois positions 2, 4, 5 .
Préparation des 2,4-dialkylethiazoles et ses dérivés :
La condensation des α-halogénocarbonyles (R3= H) avec des alkylthioamides ou leurs dérivés a donné les 2,4-dialkylthiazoles : par exemple le 2,4-diméthylthiazole R1= Me, R2= Me,R3= H a été préparé pour la première fois par Hubacher et Roublef à partir de la chloroacétone et de la thioformamide, mais le rendement était faible à cause de l’instabilité de la thioamide dans le milieu acide. En utilisant la même voie de synthèse Schwarz4 a obtenu le 2,4 diméthylthiazole avec un rendement de 45% dans le benzène comme solvant, et en présence d’un excés de la chloroacétone. Avec un excés de la bromoacétone Kurkjy et Brown , ainsi que Beraud et Metzger ont augmenté le rendement de 70 à 76% en utilisant le même solvant avec un excès d’amide. Mais il parait que le meilleur solvant pour cette cyclisation est le dioxane qui a été utilisé par Kurkjy et brown . En utilisant le dioxane comme solvant et on ajoutant du carbonate de magnésium pour diminuer l’acidité du milieu, ils ont pu préparer les 2,4 dialkylthiazoles avec un rendement de 55 à 80 % .
Introduction Générale |
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